芳基联哌啶类化合物的设计、合成及抗阿尔茨海默症活性研究
摘要 阿尔茨海默症( Alzheimers disease, AD)又称老年性痴呆，为临床常见神经变性疾病之一。在老年人中发病率越来越高，临床上主要表现为渐进性记忆衰退、认知功能障碍、生活自理能力减退，可能还伴有其他神经精神症状和行为障碍。由于发病机制的多样性，对于AD的治疗造成了极大的困难。目前被认可的理论是将AD的认知症状归因于胆碱能神经递质缺乏所致。多奈哌齐通过可逆抑制中枢神经元内乙酰胆碱水解，从而增强乙酰胆碱的生理作用，是到目前为止使用最为广泛的AD治疗药物。
关键词 阿尔茨海默症；发病机制：胆碱脂酶抑制剂；多奈哌齐
阿尔茨海默症( Alzheimers disease, AD) 是一种以获得性记忆减退、认知功能障碍等为主要特征的中枢神经系统退行性疾病, 大约有40%~60%的老年性痴呆病患者属于AD。跟据国际阿尔茨海默病协会估算, 2010年全世界约有3600万阿尔茨海默症患者, 预计到2050年阿尔茨海默症的患病人数将达到1.15亿[1]。数据显示，在我国, 年龄为65岁以上老年人的AD患病率：男性为3.4%，女性为7.7%，总患病率为5.9%，并且随着年龄的增长, AD的患病率呈明显的增加趋势[2]。随着世界人口老龄化进程的加快，AD的发病率也不断增加，其将成为21世纪严重威胁人类生活质量和身体健康的危险疾病之一。
1、阿尔茨海默症的病理特征
AD的病理特征有很多，其中AD患者脑内主要的特征性病理改变为细胞外beta;- 淀粉样蛋白(amyloid-beta protein, Abeta;)在神经细胞外聚集沉淀形成老年斑(senile plaques, SPs)[3]、细胞内Tau 蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)[4]，这两种是重要的病理特征。另外还有沟回增宽、脑萎缩、神经元大量丢失和胶质增生、新皮质的神经元密度下降、颞叶的神经元丢失严重和炎症等。
AD患者的海马角锥体细胞与同龄相比下降近51%，突触丢失，因而严重影响神经元之间的信号传递，在大脑皮质部分出现斑块及神经元中发生颗粒空泡变性. AD患者的乙酰胆碱转移酶含量比正常人下降近80%，神经递质乙酰胆碱显著减少，金属硫蛋白失调，金属离子动态平衡紊乱等，这些诱因产生的氧化应激是神经细胞毒性和AD形成的关键。此外，AD发病因素还与某些信号传导分子，如胞内Ca2 水平升高，及蛋白激酶和磷酸酯酶平衡失控等相关[5]。
2、阿尔茨海默症的发病机制
2.1 中枢胆碱能损伤假说
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