泊洛沙姆188修饰阿霉素脂质体的制备及处方因素的考察
1.立题依据
自1965年由英国的Bangham首先发现磷脂在水中可以自发形成脂质体(liposomes)以来[1],对其实验研究日渐广泛,已遍及生命科学及膜工程学等领域,并逐渐向临床应用发展.脂质体是由脂质双分子层组成,内部为水相的闭合囊泡.。它的结构类似生物膜,又称人工生物膜,在水中平衡后具有亲水性和疏水性两性性质。脂质体作为一种内层含水相的封闭圆球型双层膜，用于药物释放系统，具有独特的优点：一是可以在其内水相包封水溶性药物，也可以在外层双层膜包封脂溶性药物，另外，它和天然生物膜的生物相溶性比较好，在应用上，安全、低毒。
脂质体作为药物载体，其作用优点日渐突出。然而，近来研究表明脂质体不论其组成、尺寸大小和表面所带电荷大小，都将在静脉给药1h后被网状内皮系统拦截[2]，降低了脂质体在体内的作用时间。因此，对脂质体表面进行修饰，以延长其半衰期和提高它在血液循环中的稳定性，已成为当前脂质体研究的一大热点。目前，已有研究证实，通过聚乙二醇、甲基聚唑啉、聚乙烯吡咯酮和神经节苷脂修饰解决了普通脂质体易从体循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点,可以使脂质体在血液中保留较长时间,从而增加了药物的被动靶向功能，其中尤以PEG作为修饰材料最为常见，且技术较为成熟，如赵雁[3]等人采用逆向蒸发-挤出法制备奥沙利铂聚乙二醇修饰的脂质体，并考察了静注给予大鼠的药动学情况，结果显示，奥沙利铂PEG修饰脂质体能延长药物在大鼠体内的循环时间。
目前，有不少研究开始转向对泊洛沙姆作为新型修饰材料进行考察，泊洛沙姆188是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,平均分子量为7680～9510，可增加药物溶出度,或作为某些药物的稳定剂、药物的基质等。在制药领域常用作乳剂、软膏剂和混悬剂的润滑剂,片剂或胶囊的增溶剂和分散剂,也可作为固体分散剂的载体,并且是目前应用于静脉注射的唯一人工的乳化剂。泊洛沙姆188也是一种非离子型表面活性剂,研究发现这种表面活性作用使其具有稳定细胞膜、修复受损的细胞脂质膜的功效[4]。采用泊洛沙姆（Poloxamer）修饰脂质体，也是改善脂质体体内稳定性，达到隐形长循环目的一个重要研究方向。较之PEG修饰，泊洛沙姆修饰展示了较强的优势：由于疏水力吸附或者嵌合，泊洛沙姆更易在靶部位脱去，改善粒子和靶组织细胞的相互作用，释药到靶部位。
Ｔａｎ等［5］采用吸附方法制备不同浓度的泊洛沙姆188（0％、2％、5％）对蜂毒素脂质体表面进行了修饰，研究了泊洛沙姆188对蜂毒素的抗癌活性和血管刺激性，体外测验了包封率、Zeta电势、颗粒大小和形态学特征等。研究表明蜂毒素脂质体的粒径随着泊洛沙姆含量的提高而显著提高，但包封率并没发生显著的改变。蜂毒素包封到脂质体内部后只能降低对血管的刺激性，而在该脂质体中加入泊洛沙姆进行修饰后则可完全消除对血管的刺激。蜂毒素脂质体加入泊洛沙姆188修饰后可显著增强蜂毒素的生物利用度，保持有效的抗癌活性并且减少副作用。本课题拟采用泊洛沙姆188作为修饰材料,提高脂质体的稳定性制备预期的长循环脂质体，并对处方进行单因素处方筛选。
本课题的包封药物为抗癌药阿霉素，阿霉素（Doxorubicin）最早是1969年从松链丝菌浅灰色变株（Str.Peucetiusvarcaesius）中提取分离到的，为橙红色结晶粉末，熔点204205℃，分子量为579.98，分子呈弱碱性，常制成盐酸盐，以增加其水溶性。其结构式如下：
阿霉素分子中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟基和碱性氨基，因此具有很强的抗癌药理活性。主要通过嵌入DNA碱基对之间并与其紧密结合，从而阻止DNA的复制，抑制DNA依赖性多聚酶的功能作用，干扰RNA的转录过程[6]，所以对不同生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用。盐酸阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应，被广泛用于治疗急性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤及乳腺癌，肝癌、胃癌、小细胞型肺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤。
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