开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
白血病（Leukemia）或淋巴瘤（Lymphoma）是由骨髓、淋巴结或结外组织细胞异常增殖、分化障碍、凋亡受阻等病理因素而引起的造血或免疫系统恶性肿瘤。在2014年癌症统计中，白血病和淋巴瘤在我国的发生率分别高达到5/10万和4.1/10万，而死亡率占比分别为3.78%和3.47%[1]。因此，急需有效的治疗手段来遏制疾病的恶化。目前，多数亚型的白血病和淋巴瘤都有标准的治疗方案。按照治疗原理分类，治疗手段包括骨髓移植、放疗、化疗、靶向治疗和免疫疗法等。骨髓移植是多数白血病亚型最有效的治疗方案，但是往往受限于移植源，仅有少数病人可以因此受益。尽管放疗和化疗伤害大，但由于价格低廉、疗效直接而又明确，依然广泛应用于白血病和淋巴瘤的一线治疗中。靶向治疗是近些年发展起来的一类基于小分子（imatinib、bosutinib、ibrutinib、idelalisib等）和单抗（rituximab、obinutuzumab等）的治疗方法，由于极好的治疗效果并且毒副作用小，受到医生和患者的青睐，但价格高昂而又存在个体差异性，所以不是所有患者都能从中受益。免疫疗法属于最前沿的治疗策略，主要包括免疫检测点阻断剂（CTLA-4和PD-1）以及细胞治疗（CAR-T），临床数据表明该类治疗手段具有很好的治疗效果，具有较大的应用前景。
B细胞受体（B cell receptor, BCR）是B淋巴细胞膜上的跨膜免疫球蛋白分子受体（sIgM），在B细胞活化和适应性免疫反应中起着至关重要的作用。研究表明，BCR信号通路紊乱是B细胞系白血病和淋巴瘤发生发展的重要原因，其细胞内信号传导因子如Syk、Lyn 、Btk和PI3K等被认为发挥关键的作用，是有效的或者潜在的治疗靶点[2]。Brutons Tyrosine Kinase是BCR信号通路的关键信号因子，在B肿瘤增殖、迁移和粘附中发挥作用，且仅表达于B细胞等特定的细胞系，是理想的B细胞肿瘤治疗靶点。I型PI3K（phosphoinositide-3 kinase）家族的alpha;, beta;, delta;和gamma;在许多细胞（包括B细胞）中都有表达，但大量研究表明PI3Kdelta;的作用在B细胞肿瘤更为突出，其持续的激活状态提供了CLL细胞生长的有利微环境[3,4]。目前已有Btk和PI3K抑制剂被批准上市，如Btk抑制剂ibrutinib和acalabrutinib以及PI3Kdelta;抑制剂idelalisib和copanlisib(Figure 1) [5]。
Figure 1 已上市Btk抑制剂和PI3Kdelta;抑制剂的结构式
二、研究思路
Btk和PI3K已被证实为有效的白血病和淋巴瘤治疗靶点，目前也有已经上市或进入临床阶段的相应的小分子抑制剂。由于肿瘤的发生发展是一个系统性过程，单一靶点可以有效地缓解疾病对机体造成的伤害，但是长期服用会产生较大的毒副作用及耐药性，无法有效的控制疾病的进程，更不用说治愈。如Btk抑制剂Ibrutinib在治疗一段时间后部分患者出现了耐药[6-8]。因此，开发新的高活性、低毒性激酶类药物，并克服耐药性是当前研究的热点。
进一步研究发现，许多药物耐药的产生不仅仅是靶点突变的结果，还与细胞信号转导旁路密切相关[9,10]。因此，多靶点治疗或联合用药不仅可以克服单一靶点突变引起的耐药，还能通过互补的作用机制更加有效的阻止疾病的进程[11-13]。研究表明，Btk和PI3K作为B细胞内重要的信号传导因子，两者之间存在着密切的联系（Figure 2）[14]。因此，同时抑制Btk和PI3K 被认为可以产生比单一靶点抑制更佳的疗效。
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