当前肾脏疾病的靶向给药及监测是一个重要的待解决问题，肾靶向给药可用以增加药物的安全性和有效性。壳聚糖(chitosan,cs)是一种常用的低分子量纳米材料，是广泛存在于自然界中的可再生和易生物降解的天然氨基多糖,具有很好的生物相容性、生物可降解性以及低毒的特点。有文献报导低分子量壳聚糖与肾上皮细胞表面的Megalin受体作用而特异性靶向肾细胞。本课题旨在研究用离子交联法制备的壳聚糖-三聚磷酸钠纳米粒子载药体系的制备及其肾靶向性，为壳聚糖纳米粒子的制备、肾损伤的早期监测及靶向肾脏递药体系打下良好的基础。
研究背景
肾脏是药物代谢的重要器官之一，是药物及其代谢产物排泄的必经之路。常见的肾脏疾病包括原发性和继发性肾小球、肾小管、肾间质及肾血管等疾病[1] 。肾脏疾病需要长期服药,然而所用药物均存在不同程度的肾外效应,靶向性不强。另外,很多药物在到达肾脏前会被其它器官(如肝等)降解;即使药物能够到达肾脏,也不一定能作用于靶细胞;当肾小球滤过和肾小管排泄等功能异常时,药物的传递亦会受到影响，这些均可能会引起药物性肾损伤。药物性肾损伤临床用药中十分常见,许多药物可引起不同程度的肾脏损伤, 包括肾小管间质性、肾小球性和肾血管性疾病。因此,药物或其载体的肾脏靶向很有必要,用以增加药物的安全性和有效性。在肾脏疾病临床治疗中，研究发展肾脏的靶向给药系统，以提高肾脏药物浓度和降低毒副作用，具有十分重要的意义[2]。
为了实现给药的肾脏靶向性,至今,人们已经对肾靶向给药系统进行了深入的研究,包括剂型的设计,其体内外的药效学和药动学研究等。从实现靶向性的机制来看,相关的研究可分为设计药物载体(如低分子质量蛋白质(LMWP)、微球、微囊、毫微粒、脂质体、乳剂等)将药物运送到肾脏的靶向制剂;利用前体药物、抗体等作为'导弹'的主动靶向制剂;与分子生物学相结合,进行基因治疗;另外还有采用生物力学的方法,即肾脏局部给药,特别是药物的肾脏动脉血管内灌注。[3]
前体药物靶向肾主要是利用肾细胞表面高度表达的一些受体或肾细胞中常见的酶等物质而实现的靶向给药。目前提出的前体药物有烷基糖苷前体药物、氨基酸前体药物、叶酸前体药物等。Megalin受体是一种肾细胞表面特异高表达的大分子多配体的糖蛋白受体。在成年哺乳动物的肾, Megalin受体主要表达于肾小管细胞,迄今被认为是肾小球滤过的大部分蛋白质的重吸收受体。Megalin为跨膜受体蛋白,分子量为640kD,属于低密度脂蛋白受体家族,其胞质部分含有3个NPXY序列,这些序列具有与衔接蛋白结合,介导受体-配体复合物细胞内吞和细胞内信号传导的作用[4]。故可考虑利用Megalin受体与某些载药体系的特异性结合功能来实现肾脏的靶向给药。
前期研究证实了低分子量壳聚糖(LMWC) 是一种优良的肾脏靶向载体[5-6] 。低分子量壳聚糖通过脱乙酰化的氨基与Megalin受体作用能够靶向到肾细胞，从而实现壳聚糖纳米粒子作为给药载体靶向肾脏给药的功能。壳聚糖(chitosan,cs)是一种常用的低分子量载药材料, 化学名称为聚葡萄糖胺(1一4)一2一氨基一B一D葡萄糖，是由甲壳素(chitin)经脱乙酰化反应后得到的一种生物高分子,其分子链中通常含有N一氨基葡聚糖和N一乙酰胺基葡聚糖两种结构单元 [7]。壳聚糖是广泛存在于自然界中的可再生和易生物降解的天然氨基多糖,其具有很好的生物相容性、生物可降解性以及低毒的特点[8-9]， 而且还具有消炎、抗菌、止血及抑制癌细胞转移等大多数聚合物所不具有的功能。以壳聚糖为原料而制备的微胶囊日益成为药物控释的新热点。近年来,Onishi[10]等人发现分子量为110kDa的50%乙酰化的壳聚糖腹腔注射入小鼠体内后,表现出较好的生物降解性和生物相容性,而且主要分布于肾脏组织中。所以，低分子量壳聚糖有可能发展成为一种理想的肾脏靶向载体，因而制备单分散性壳聚糖纳米粒子对于肾靶向性给药是十分重要的。
研究思路及研究方法
制备壳聚糖纳米粒子的方法有离子交联法、乳化交联法、凝聚法、乳化一溶剂蒸发法、喷雾干燥法等[11-12]。离子交联法具有反应条件温和、方便快捷、成分无毒害、药物包载率高、对药物分子破坏作用小、粒径可设计性等优点,是目前制备壳聚糖药物载体最具前景的方法[13]。离子交联法主要是利用某些多价阴离子,如多聚磷酸钠(TPP)、柠檬酸盐、硫酸盐等,以及某些带负电荷的生物高分子,如核酸、蛋白质等,通过它们带负电荷的基团与壳聚糖分子上质子化氨基发生静电相互作用,进而交联成粒子。Janes[14]等发现,在离子交联法制备壳聚糖纳米粒子过程中,降低壳聚糖的分子量有助于减小粒子的粒径而对粒子表面电位无明显影响。同时,相对于壳聚糖分子量而言,交联过程中壳聚糖/TPP的质量比能更显著的影响到蛋白质的包封率。KataS等[15]发现,TPP的引入可加强壳聚糖对siRNA的包埋作用,提高壳聚糖对siRNA包封率。路艳华等[16]利用壳聚糖(CS)与三聚磷酸钠(TPP)间的离子凝胶原理制备了纳米壳聚糖的分散体系。测试结果表明所制备的分散体系中,纳米粒子的平均粒径小于20nm，可适用于体内给药。所以此次设计决定以壳聚糖和三聚磷酸钠（TPP）为原料通过离子交联法制备肾靶向的载药纳米粒。
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