开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride, MH)是双胍类降血糖药物，广泛应用于非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的治疗，它可以减少肝糖生成，抑制肠道吸收葡萄糖，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用，增强患者对胰岛素的敏感性。盐酸二甲双胍治疗II型糖尿病在降糖的同时不增加血浆胰岛素水平，较磺酰类口服降糖药更有利于糖尿病患者的体重减少及相关心血管事件的发生，被认为是II型糖尿病患者的首选降糖药。其作用特点是对正常血糖无影响，通过抑制葡萄糖吸收等途径降糖，有效的预防糖耐量异常病人的病情发展。近年来，国内开发的盐酸二甲双胍类药物主要以普通片剂为主，其主要缺点在于口服1日3次，每次500 mg，体内血药浓度波动较大，药物主要通过小肠中上部位吸收，在结肠中吸收迅速减少，生物半衰期短（2h），生物利用度约为50%，服药后有腹部不适、恶心、厌食、腹泻、口中有金属味等不良反应。为更好地发挥它的降血糖作用，减少每天服用次数以降低副作用，达到药物作用持久的目的，将它开发成缓控释制剂很有必要。
盐酸吡格列酮（Pioglitazone Hydrochloride，PGH）为胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物，可增加胰岛素敏感性，降低血糖。该类药物能竟争性激活过氧化物酶增殖体受体，调节胰岛素反应性基因的转录，增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转运体4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运，从而改变胰岛素耐受及发挥降血糖作用。因药物半衰期相对较短，为增强持续降血糖疗效，提高生物利用度，故将其制成缓控释制剂。
缓释、控释制剂系指以缓控释理论为基础，应用现代药用新辅料、制备技术和设备将药物输送到适宜部位，有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型。缓释、控释制剂使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。口服缓控释制剂的研究与开发己经成为国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，近年来，由于新辅料的开发、生产，使缓释微丸胶囊在缓控释领域显示了独特的优越性，迄今被公认为是较理想的缓释剂型之一，是口服缓控释固体制剂发展的新方向。缓释微丸属多剂量剂型，将药物分隔在多个隔室中，与单剂量剂型相比，具有较好的疗效重现性和较小的不良反应发生率，与缓释片剂相比，缓释微丸其优越性如下:(1)微丸受消化道输送食物节律的影响小，因此微丸在胃肠道吸收一般不受胃排空的影响;(2)微丸属多剂量剂型，由许多小丸组成，个别小丸在制备上的失误或缺陷不至对整体制剂的释药行为产生较大影响，其释药规律的一致性优于普通薄膜包衣缓释片;(3)采用不同释药速率的多种微丸混合，可方便有效地调节药物的理想释药速度;(4)微丸在进入体内后即可散开，在胃肠道分散面积较大，使生物利用度提高而局部刺激性减小;(5)由不同药物的微丸组成的复方胶囊，可增加药物的稳定性，提高疗效，减少不良反应，而且生产中便于质量控制和含量测定。
缓控释制剂一直是药剂学研究的重点，但是有研究表明，即使有的药物释放缓慢，其相对生物利用度也没有提高。研究认为人多数口服药物主要在小肠中上部的无菌部位吸收，药物在无菌部位以溶液状态(即释放出来)存在的量越大，滞留时间越长，吸收的量也越大。药物通过无菌部位的最短时间即药物吸收的最短时间约2-3 h，对人多数缓控释制剂来说显得太短。因此有必要延长这些制剂的胃内滞留时间，增加药物吸收，提高药物的生物利用度。
漂浮给药系统(floating drug delivery system FDDS)是根据流体动力学平衡原理设计制作，口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊缓释制剂，胃内漂浮给药系统可使制剂在胃部或小肠上段停留足够长的时间，直至在预定的时间内药物全部释放，药物释放性能不易受生理环境的影响，是一种比较理想的生物有效给药系统。胃内漂浮制剂按剂型可以分为漂浮片剂、漂浮胶囊剂、微球剂和微丸等。根据漂浮机制的不同，FDDS又可分为泡腾型和非泡腾型两类:泡腾型FDDS通常由主药、亲水性凝胶及起泡剂组成，起泡剂与胃液接触生成C02，使制剂漂浮;非泡腾型FDDS不含气泡剂，口服后亲水性凝胶经过水化膨胀，在制剂表面形成一层不透水的胶体屏障层，维持制剂密度小于胃液密度，并控制药物释放。
流化床制粒也称一次制粒法，是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成的方法。在流化床制粒机中，压缩空气和黏合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上。首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之问相互结合，逐渐形成较大的颗粒。干燥后，粉末间的液体桥变成固体桥，即得外形圆整的多孔颗粒。因流化床制粒全过程不受外力作用，仅受床内气流影响，故制得的颗粒密度小，粒子强度低，但颗粒的粒度均匀，流动性、压缩成形性好。
本课题拟将盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮制成复方微丸，以达到联合用药的目的，通过二者药理作用的互补来增强对二型糖尿病的疗效。盐酸二甲双胍的半衰期较短，故制成缓释微丸，延长药物作用时间。盐酸吡格列酮为一种弱碱盐，在酸性条件下的溶解度高于中性和碱性环境，根据此特性将其制成胃漂浮微丸，以增大其溶解度，提高生物利用度。制备微丸的方法为流化床制粒法。
参考文献
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