以KRAS (G12D)为靶点的小分子抑制剂虚拟筛选开题报告一、研究背景1. KRAS简介RAS基因是细胞内信号转导级联的调节器，参与细胞生长、分化和生存，与人类肿瘤密切相关，在肺癌、胰腺癌等多种肿瘤中都发现RAS癌基因及其相应产物的过表达。
RAS基因家族有三种亚型，HRAS、KRAS和NRAS，分别定位于人体第11、12和1号染色体短臂上。
其中，KRAS是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，是RAS家族中最主要的突变亚型（约占RAS突变总数的85%），与22%的人类癌症有关。
KRAS突变经常在肺癌（17%）、结肠癌（33%）和胰腺癌（61%）中观察到，被认为是人类癌症中最常见的突变驱动因素。
KRAS基因的致癌错义突变经常发生在位于P环和Switch II区域的甘氨酸（Gly）12或13或谷氨酰胺（Gln）61密码子上，并与其活性部位的稳定核苷酸结合受损有关。
这些突变损害了GTP酶的循环，导致GTP结合活性状态的积累，从而导致多个下游效应物的激活，细胞增殖失控导致癌症发生。
因此，KRAS一直被视为肿瘤治疗的重要靶点。
2. KRAS结构KRAS是一个膜定位的GTP酶，由五个alpha;2螺旋体（alpha;1-alpha;5）和六个beta;折叠结构（beta;1-beta;6）组成。
KRAS是一个由188个氨基酸组成的蛋白质，有三个功能不同的结构域：效应区（残基1-86）、变构区（残基87-166）和超可变区（HVR）（残基167-188）。
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