非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药,自阿司匹林于1898年首次合成后,100多年来已有百余种、上千个品牌的非甾体抗炎药上市。在此毕业设计中,目标化合物非罗考昔(Firocoxib,3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮(C17H20O5S))也是一种重要的非甾体抗炎药。
从机理上看,非甾体抗炎药作用机制是通过对环氧化酶生成的抑制。在体内, 前列腺素由花生四烯酸转化而来,其转化过程的关键酶是前列腺素内过氧化物合成酶,通常称为环氧化酶(COX),该酶有两种异构体COX-1和COX-2。COX-1是结构酶,在大多数组织(胃、肾、血小板和内皮细胞)中都有表达,实施生理性保护功能,参与合成正常细胞活动所需的前列腺素,以调节外周血管阻力、保护胃粘膜、维持肾血流量及调节血小板聚集。COX-2为诱导酶,通常在单核巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞和内皮细胞等处表达。一般来说,认为COX-1主要功能是诱导体内发挥正常生理功能的前列腺素释放,而COX-2则会引起一些发挥毒理功能的前列腺素释放。非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶的生成,从而切断了花生四烯酸转化生产前列腺素的途径,并发挥其解热、镇痛、抗炎的作用,在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
由于传统的非甾体抗炎药对COX-1和COX-2没有很高的选择性,会同时抑制两者的功能,因而会导致一系列的不良反应。而新型的非甾体抗炎药克服了选择性不足的问题,避免了不良反应,也降低了胃肠道、肾脏等毒副作用。除去抗炎、镇痛、解热的功能外,新型的非甾体抗炎药还可以参与对阿尔兹海默氏症、青光眼等疾病的治疗。此外,在一些研究中表明,非甾体抗炎药对某些癌细胞也具有一定的抑制功效。
经FDA批准上市后,非罗考昔主要应用于治疗马类动物关节炎疾病。对于马类动物来说,由外伤造成关节病会渐进性地发展成为关节炎,是导致马类动物跛足的重要诱因。非罗考昔对COX-2具有高度选择性,经口服给药后,其可以在动物体内迅速分布到各个组织当中,分布体积极大。同时,非罗考昔还拥有很长的半衰期,可以长达29.67.5小时。此外,非罗考昔药物治疗效果好,是其他治疗马类动物关节炎的药物药效的5-30倍。综合以上优点,非罗考昔已成为市面上使用频率很高的兽药。因此,对其合成工艺研究具有一定意义。我根据企业需求,拟通过查找文献、尝试合成等手段,从而获得一条合乎工业生产的非罗考昔的合成新工艺。
整合已查找到的文献来看,现所记载的非罗考昔主要的合成方法如图1。尽管图1中合成路线已经在实验室及相关文献中证明了其有效性,然而该反应路线仍存在着一定的不足,如需要柱层析纯化、产率较低、安全系数存在一定问题等。
图 1
针对已有的不足之处,在参考相关文献后,了解了已有的非罗考昔合成路线,并以此为基础,初步构想了如下的可以优化或可以改变的地方:
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