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开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字） 研究目的：设计出低毒、高效的盐酸伊立替康脂质体注射液处方。 研究背景：当今世界，癌症成为威胁人类生命健康的头号杀手，而人类目前对付癌症最重要的方法依然是化疗，但目前大部分的化疗却会对患者造成严重的副作用，提高化疗效果和降低药物的毒副作用显得格外重要与急迫。 盐酸伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，具有较好的水溶性，是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂。目前主要用于5-氟尿嘧啶化疗失败的患者，是治疗晚期大肠癌的特效药。盐酸伊立替康对多种肿瘤细胞均具有较好的抑制作用。但喜树碱类药物结构中的饱和内酯环具有pH依赖性，在生理条件下转变为羧酸盐形式，而其内酯环又是抗肿瘤活性的必需结构，从而失去抗肿瘤活性。 近年来，随着生物技术的不断发展，脂质体的制备工艺逐步完善，脂质体注射液可以在很大程度上提高化疗药物的靶向性，同时降低化疗药物的毒副作用,加之脂质体适合于生物体内降解、无毒性和无免疫原性，显著提高化疗效果。与目前其他的抗癌药物剂型相比较，脂质体注射液有明显的优势，很具有发展前景。但用普通方法制备的盐酸伊立替康脂质体具有包封率较低，且随着时间的延长药物会逐步从脂质体囊泡中泄漏出来，使药品的稳定性降低。 拟研究或解决的问题：①筛选出高包封率、粒径合适且稳定性良好的优质处方； ②学习了解新药的研发过程；③了解盐酸伊立替康脂质体的药代动力学特性。 研究手段：对伊立替康脂质体的处方进行系统的筛选，根据有关文献和相关法规，明确目标产品的质量概况，确定其关键质量属性（关键质量属性（CQA）是产品的某种物理、化学、生物学或微生物学特性或特点，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能保证所期望的产品质量），以药品的关键质量属性为指标，从辅料的种类、用量和与药物的装载比例等因素进行筛选，结合药物释放研究，更加科学、合理的设计和优化制剂处方。盐酸伊立替康脂质体的关键质量属性包括鉴别、含量、pH、粒径、包封率、体外释放率、降解产物、残留溶剂和无菌无热原等。其中粒径和包封率的变化会影响安全性和有效性，处方和工艺的变化会对它们造成影响，是需要重点考察的对象。 原料： 主药：盐酸伊立替康 脂相：DSPC、胆固醇、DSPE-PEG（聚乙二醇与二硬脂酸磷脂酰乙醇胺的衍生物） 内相：磺丁基醚-beta;-环糊精 其他：无水乙醇、蔗糖组氨酸 仪器: ①透析仪（超滤）：MILLIPORE Pellicon XL，膜：Biomax10,50c㎡,切向过滤，透析液置换滤过液，为脂质体载药创造浓度梯度或pH梯度。 ②挤出仪：QTZR-013，氮气加压，挤出膜为聚碳酸酯膜，孔径0.08um膜两张，挤出得到合适的粒径。 ③葡聚糖凝胶Sephadex G75色谱柱：分离脂质体与游离药，进样100ul,脂质体取样2ml,游离药部分取样5ml。 ④高效液相色谱：Angilent 20RBAX，SB-c18 4.6150mm,Phenonmenex 43.0mm,c18预柱。流动相：3%三乙胺：乙腈=77：23 pH5.5流速：1ml/min 检测波长：370nm ⑤NANO-ZS粒径电位测定仪：平衡温度：25℃，平衡时间：1min，稀释介质:水 ⑥ 盐酸伊立替康脂质体注射液属于第四代靶向制剂，影响其发挥疗效的因素有很多，为了得到高包封率、粒径合适且稳定性良好的脂质体注射液，我们需要在处方筛选过程中对这些因素进行逐一探讨，其中内相、DSPE-PEG和药脂比是需要重点考察的内容。 盐酸伊立替康为亲水性药物，宜采用主动载药的制备方式，先形成空白脂质体，再借助特定的梯度来实现药物的装载，常用的主动载药技术为pH值梯度法和硫酸铵梯度法。使用主动载药技术，对药物的性质要求比较严格，能和脂质体的内相缓冲液可以生成较稳定的复合物或者沉淀。只有药物可以和内相缓冲液生成较稳定的复合物或沉淀，才有可能保证药物在贮存期维持其包封效率和载药量，并且给药后，不会由于体液的稀释效应导致药物的大量渗漏。但是这种复合物或沉淀作用又不宜太强，否则有可能药物在病变部位的释放，导致药物的疗效下降。因此内相缓冲液的筛选尤为重要。 PEG修饰可以增强脂质体膜的亲水性，减少血浆蛋白与脂质体膜的相互作用，阻止脂质体的凝集和融合，避免网状内皮系统细胞对脂质体的吸收，延长脂质体的体内循环时间。循环时间延长的多少与PEG分子量大小和加入量有关。由于PEG-DSPE荷负电，从而脂质体表面荷负电。而脂质体表面电性对其包封效率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。 载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，载药量愈大，愈易满足临床需要，但高载药量会影响脂质体的稳定性。 采用控制变量法对上述三方面内容分别进行单独考察，主要利用脂质体包封率和粒径两个关键质量属性作为指标，结合体外释放度实验结果，分析出最优的处方。 参考文献： 脂质体技术邓英杰主编,人民卫生出版社，2007 Encapsulation of vinorelbine into cholesterol-polyethylene glycol coated vesicles:drug loading and pharmacokinetic studies --Chunlei Li,Jingxia Wang 抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响，杨莉斌，胡荣，Forgign Med Sci Pharm-2007,34(3):175 学生签名： 徐磊 2014 年 3月 20日 |
资料编号：[387883]
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