针对VEGFR/c-met激酶双重抑制剂的设计与合成
肿瘤血管生成是一个复杂的过程，由促血管生成因子和抗血管生成因子共同调节。血管生成中的重要参与者同时也是潜在的抗血管生成的靶点，包括VEGF，FGF2，HGF等。
VEGFR家族[1]包括VEGFR-1、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3三种特异的酪氨酸激酶受体。VEGF与受体结合后导致受体同源或异源二聚化，引发细胞内激酶区的磷酸化，从而激活PI3K等多个重要信号传导通路，进而产生多种生理作用。在正常条件下，VEGF的表达受到控制，当由大量的肿瘤细胞分泌时，诱导血管生成，促进肿瘤生长和迁移。新生成的血管为肿瘤细胞的生长提供充足的营养。在肿瘤从休眠状态转为恶性状态中，血管生成是一个关键的步骤，它同样为肿瘤的迁移提供了很多通路。
血管的生成被看成是癌症的标志，肿瘤血管生成是治疗肿瘤、研制抗肿瘤药物的有效靶点。
VEGF及其受体VEGFR在肿瘤血管生成中具有关键作用。目前，已有针对VEGF/VEGFR通路的抗肿瘤药物上市，但是，肿瘤对单独作用于VEGF/VEGFR通路的药物产生一定抵抗性，作用效果并不理想。
研究人员的研究表明，产生药物抵抗性的原因可能有[2]：1、肿瘤血管生成受到促血管生成因子的作用，抗缺氧的肿瘤细胞需要很少的促血管生成因子，来促进其生成和增殖。另外，肿瘤缺氧环境可能造成VEGFR抑制剂促进信号转移至其他通路。为应对缺氧环境，肿瘤细胞可以调控除了VEGF外的许多血管生成通路，由此可对抗血管生成治疗产生抵抗性。2、肿瘤血管生成除了受到促血管生成因子的作用，还受到如FGF、PDGF、HGF，IL-8等因子的调节。服用VEGFR抑制剂后，由于也抑制了正常的通路，非肿瘤血管生成因子如 VEGF, HGF, SDF-1、骨桥蛋白等因子水平增加。这些因子可以躲避药物作用，其水平增加可能转换血管生成至可行的通路，忽略药物作用的靶点，引起药物抵抗性[3]。
通过分析并了解产生药物抵抗性的原因，表明除了作用于VEGF/VEGFR单一靶点，可以将其与其他靶点联合作用，可能会减少药物抵抗性，从而产生更好的抗肿瘤效果。
c-met[4]是由原癌基因MET编码的一种酪氨酸激酶受体，其配体为肝细胞生长因子（HGF），HGF与c-met胞外区域结合，引起c-met酪氨酸激酶残基（Tyr1234和Tyr1235）的磷酸化，促进c-met发生二聚化，进一步活化c-met激酶。活化的c-met激酶与SH2结合，使多种底物蛋白，如Grb2、Gab-1、Shc、c-Cbl等发生磷酸化，从而激活下游通路，如PI3K/Akt，Src/FAK，STAT3，RAS/MAPK等[5]，产生多种胞内信号转导，这些信号具有调节细胞生长、凋亡、侵袭、形态分化的作用。
异常的c-met激活在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭、凋亡、血管生成以及药物抵抗方面发挥作用，此外，在很多癌症中，如：肺癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、肝癌等，发现c-met及其突变体的过表达，和c-met信号的异常转导[6]。因此，抑制该通路成为抗肿瘤治疗的新手段。
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