共伴侣蛋白磷酸酶PP5的激动剂设计与优化文献综述

 2023-02-03 10:02

一、课题背景蛋白磷酸酶是细胞信号网络的一个主要组成部分。

根据它们的序列、结构和催化机制,可以将它们分为三种不同的类型:磷蛋白磷酸酶(phosphoprotein phosphatases,PPPs)、蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)和基于天冬氨酸的蛋白磷酸酶[1]。

蛋白磷酸酶5(protein phosphatase 5, PP5)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶,对丝氨酸和苏氨酸残基有特异性,属于具有同源磷酸酶结构域的磷蛋白磷酸酶家族(PPPs),该家族调节多个细胞过程,包括细胞生长、信号传递和转录等[2]。

与家族其他成员如PP1、PP2A和PP2B相比,PP5在磷酸酶结构域内的序列相似性较高;但与后者不同的是,PP5具有两个不同的结构域N末端的调节域(氨基酸残基1-151)和C末端的催化域(氨基酸残基175-499),该两者之间通过一个部分无序连接肽相连[3]。

其中,调节域包含三个连续的四肽重复序列(tetratricopeptide repeat, TPR),可以与分子伴侣热休克蛋白(heat shock protein 90, Hsp90)进行对接;催化域具有一个由13个氨基酸残基形成的alpha;J螺旋结构,可与TPR域连接并产生相互作用。

PP5在正常情况下呈现低磷酸酶活性,这是由于连接三个串联TPR的转弯之间的分子内相互作用形成一个连续的脊状突起,并插入催化通道,从而阻止潜在底物进入催化中心。

而alpha;J螺旋通过与TPR域的疏水接触进一步稳定了TPR与催化域之间的相互作用,使磷酸酶保持自抑制状态,去磷酸化能力降低[4]。

但这种自抑制状态可以被其分子伴侣蛋白Hsp90打破。

早期研究发现,PP5是Hsp90-糖皮质激素受体(glucocorticoids receptor, GR)复合物的一部分,在这个复合物中,PP5通过TPR域直接结合到Hsp-90 C末端的MEEVD序列。

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