冻干粉针剂配制系统的清洁验证开题报告
一．课题研究内容：冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。其制剂工艺特点：①对制剂的无菌要求非常高；②药物中的溶剂是在低温低压从固态不经过液态而直接升华为气态而除去的。由于冻干粉针剂含水量低，干燥又在低温真空中进行，故不易被氧化，有利于药品的长期贮存，特别适用于性质不稳定，不耐热等药物的生产制备。但是该生产工艺对无菌条件要求非常高，需要在硬件设施和生产管理等各个方面严格控制。最大限度地减少各种污染可能，确保产品的无菌要求。在产品生产后，若残留若干原辅料、微生物及其代谢产物，直接进入下批生产过程，必然对下批产品产生不良影响，故必须通过一定的清洁方法将这些污染源除去。根据GMP及《药品生产验证指南(2003)》的要求，制药企业都必须对其生产系统及设备的清洁方法进行定期的清洁验证(cleaningvalidation)。清洁验证是指：有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。冻干粉针剂为非最终灭菌注射剂，具有生产工艺相对复杂、风险系数较高等特点，对系统的残留、无菌要求特别高，其清洁验证难点在于残留、无菌取样方法与取样点的确定，突破点在于验证前的准备，对配制系统进行取样点分析确定、对取样与检验方法进行验证，寻找合理的验证方案，通过验证得出真实可靠的结果。本文拟从清洁验证的残留参照和取样点的选择、残留限度确定、取样与检验方法等方面进行探讨。
二．课题研究目的及意义：为了证明生产操作人员按照经批准的《冻干粉针配制系统清洁、灭菌标准操作规程》进行清洁灭菌操作，可以对冻干粉针车间配制系统进行有效的清洁灭菌的效果。从而避免对下批产品生产造成污染或交叉污染，保证产品的质量。
三．研究方法及结果形式：按照SOP中规定的标准操作规程对配制罐、管路系统及器具等进行清洁灭菌。选择最恶劣条件，即按SOP中规定各步骤清洁时间最短、间隔时间最长进行清洁。结束后在最难清洗的部位进行取样进行澄清度、pH、残留、内毒素等项目的检测。并对检测结果进行分析，根据已制定好的检测限度对配制系统清洁灭菌操作进行评判。研究结果体现为各项检测数据以及对根据检测结果对《冻干粉针配制系统清洁、灭菌标准操作规程》和验证方法的评判。
四．文献综述：我国自1998年推行GMP,旨在最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分,清洁效果直接关系到交叉污染、外来物料(清洁剂、溶剂等)污染、微生物污染的可能及由此引发的药物安全问题。国外对清洁验证的认识程度也是逐年上升,过去FDA更关注非青霉素产品和青霉素产品的交叉污染,药品与激素类或甾体类产品之间的交叉污染。也确实在过去的很长一段时间,有大量的产品召回是与青霉素污染有关,但1988年的消胆胺树脂召回事件,使得FDA对潜在交叉污染的事件日益重视。2007年上海的华联事件震撼了全国药企,事实的教训让我们更清晰地认识到污染和交叉污染的风险。美国FDA的CGMP中提到间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒,防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度;欧盟GMP中提到生产设备的设计必须容易进行彻底清洁,必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择,保证在使用时不会带来污染;我国2010版GMP也提到清洁方法应当经过验证证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法和灵敏度等因素。现阶段，在进行清洁验证的残留物检测时，比较常用的检测方法主要有高效液相色谱法、紫外分光光度法、总有机碳法。药物生产清洁验证常用的手段包括：前瞻性验证、同步验证、回顾性验证、和在验证。进行清洁验证的工作流程（即清洁验证管理程序）大致如下：制定清洁方法→成立验证小组→风险评估→制定验证方法→确定可接受限度标准→制定取样计划→确定合适的检测方法→起草验证方案→相关人员培训→实施验证方案→评价清洁方法并提出建议→监控清洁方法与再验证。
五．主要参考文献：1.《冻干粉针车间工艺设计探讨》李华中国医药工业杂志2006年第27卷第5期
2.《冻干粉针剂配制灌装系统的清洁验证》陈伙德，罗燕平，夏春森，虞乃庆中国医药工业杂志2010,41(9)
3.《冻干粉针剂生产设备清洁验证的探讨》康兰芳,林春洁,吕春霞,姜莲今日药学制剂工艺2008年第18卷第3期
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