文献综述
据世界卫生组织（WHO）估计[1]，全世界有超过2100万人患有精神分裂症，将其列为最致残的精神疾病之一。精神分裂症（Schizophrenia）是一种慢性的、严重的精神障碍，一种以思维、观点、情绪、语言、自我意识和行为出现扭曲为特征的精神疾患，影响到全球约l％的人群[2]。精神分裂症发病机制复杂，治疗药物多以缓解症状为目的，临床尚无能有效治愈精神分裂症的药物。该疾病的急性发作被认为是大脑面对刺激，无法从多个神经递质系统（5-HT、谷氨酸、乙酰胆碱和多巴胺）抑制增敏状态[3]。因此，上述涉及的神经递质为治疗该疾病提供了靶点。第二代抗精神病药物（非典型抗精神病药物）不仅局限与D2受体，且对患者的认知功能影响小，不良反应轻微，是治疗该疾病的一线药物[4]。
帕潘立酮（paliperidone，PPD），即9-羟基利培酮，是利培酮（Risperidone）的活性代谢产物，是一类非典型抗精神病药物。其为白色或类白色结晶粉末，熔点为158-160°C；在盐酸和二氯甲烷中微溶，几乎不溶于水、氢氧化钠和正己烷，较少溶于N,N-二甲基甲酰胺。帕潘立酮的确切作用机制尚不清楚，目前已知其对5-HT2A受体、多巴胺D2受体、肾上腺alpha;1、alpha;2受体、H1受体均有不同程度的拮抗作用[5]。与利培酮相比，帕潘立酮更易与D2受体解离，椎体外系反应发生率可能更低[6]。帕潘立酮于2007年4月获美国食品药品管理局（FDA）批准用于精神分裂症的维持治疗，2009年7月增加了用于精神分裂性精神障碍急性治疗的适应证，既可单用，也可与心境稳定剂和抗抑郁药物联用。目前有采用渗透泵缓释技术（OROS）的缓释片以及棕榈酸帕潘立酮长效注射剂等多种规格。
为了有效，抗精神病药物疗法需要以足够的量到达大脑。目前用于治疗精神分裂症的许多非典型抗精神病药物由于血脑屏障（BBB）上的ATP结合盒（ABC）（包括P-glycoprotein（P-gp）和ABCG2）转运蛋白的外排活性而具有有限的脑渗透[7]。据报道，BBB排除了100％的大分子和98％的小分子药物，这在很大程度上是由于相邻脑内皮细胞之间的紧密连接和几种ATP结合盒（ABC）转运蛋白的外排活性[8-10]。为了穿透BBB并达到治疗相关浓度，若使用组合疗法或更高剂量，可能会导致抗精神病药物所常见的各种严重副作用，例如体重极度增加，运动障碍等[11,12]。
前药（prodrug），也称前体药物，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物[13]。在前药设计中，常用的官能团有羧基、羟基、氨基、羰基等，修饰生成酯类、磷酸酯类、酰胺类前体药物，以达到增加药物的生物利用度、降低毒副作用、改善溶解性等目的。因此，本课题尝试通过帕潘立酮与不同的氨基酸的酯化反应制备新型前药，前药一旦穿过血脑屏障即还原成帕潘立酮，发挥治疗作用，完成合成后并对新型前药的稳定性进行研究评价，最终目标是增加药物的脑部的生物利用度，并通过智能药物递送技术降低药物系统性副作用。
参考文献：
[1]Ustun, T. B.; Rehm, J.; Chatterji, S.; Saxena, S.; Trotter, R.;Room, R.; Bickenbach, J. Multiple-informant ranking of the disabling effects of different health conditions in 14 countries. WHO/NIH Joint Project CAR Study Group. Lancet 1999, 354 (9173), 111-115.
[2]司天梅.中国精神分裂症的研究现状与展望.中华精神科杂志[J].2015，48（3）
[3]Freedman R. Schizophrenia[J]. N Engl J Med,2003,349(18):1738-1749.
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