[研究的意义和目的]
TAX1BP1蛋白在众多的细胞信号通路中都扮演着重要的角色。如在先天免疫系统中，受入侵的微生物，内源性的受损或凋亡的细胞刺激时，会激发NF-kappa;B和IRF3所调控的抗菌和炎症相关的信号通路，TAX1BP1蛋白协同去泛素化锌指蛋白A20，在NF-kappa;B和IRF3信号通路的负调控过程中起着至关重要的作用；另外，TAX1BP1作为HTLV-1所编码表达的TAX1蛋白的靶标，协同NRP蛋白一起调节TAX1的泛素化过程进而调控NF-kappa;B信号通路的激活；TAX1BP1还作为肌浆球蛋白MyosinVI的结合蛋白，协助该蛋白参与内吞、分泌、胞膜边缘波动等细胞过程。近期的研究还表明TAX1BP1可能也是一个新颖的自噬受体蛋白，但其参与介导的选择性细胞自噬过程以及相关的作用机制仍然未知。
泛素化是调控这些信号通路的重要调控手段之一，TAX1BP1作为一个泛素结合蛋白可以识别泛素单体以及K63型泛素链，但是TAX1BP1特异性识别泛素蛋白以及作为桥梁蛋白结合其他蛋白的作用机制目前仍然未知。因此，研究和阐明TAX1BP1特异性识别并结合泛素蛋白及其他相关蛋白的分子机制，将为深入了解TAX1BP1蛋白的作用机制和功能提供重要的信息，具有较重要的研究意义。
[课题背景]
TAX1BP1（又叫做TXBP151或者T6BP）作为A20的一个泛素连接受体蛋白在NF-kappa;B信号通路和A20介导的抗细胞凋亡的过程中起着关键的作用。TAX1BP1最初是作为人源性嗜T淋巴细胞病毒（HTLV-1）所编码表达的TAX1蛋白的靶标蛋白而被发现的。TAX1BP1自噬受体蛋白被广泛报道参与机体抗微生物入侵的先天免疫过程，作为桥联蛋白连接目标底物和自噬体，进而介导目标底物的选择性自噬降解过程。
先天免疫系统在受到诸如入侵的微生物，内源性的受损或凋亡细胞的刺激时会激发NF-kappa;B和IRF3所调控的抗菌和炎症的信号通路。NF-kappa;B转录因子家族蛋白作为调控基因编码的重要蛋白，控制先天性免疫应答和获得性免疫应答、炎症、细胞增殖、细胞凋亡和肿瘤形成等过程。在经典NF-kappa;B通路中，由p65和p50组成的异二聚体NF-kappa;B蛋白由于受到Ikappa;B蛋白的抑制，该二聚体会作为没有活性的亚基滞留在细胞质中。多种细胞因子，诸如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL-1）、细菌脂多糖（LPS）以及嗜T淋巴细胞病毒蛋白（TAX）等，会激活Ikappa;B激酶（IKK）。IKK的多种具有催化活性的亚基将使NF-kappa;B的抑制剂蛋白Ikappa;Balpha;磷酸化，进而介导Ikappa;Balpha;的泛素化，并使其被26S蛋白酶复合物降解。Ikappa;Balpha;的降解会解除对NF-kappa;B蛋白的抑制，使其进入细胞核，开始调控目标基因的转录。然而，不受限制的激活会导致病理性状态，诸如：慢性炎症、化脓性休克、自身免疫性疾病等。
激活经典的NF-kappa;B信号通路受到多种机制的严密调控，Ikappa;Balpha;是其中一个环节，Ikappa;Balpha;会通过负反馈终止NF-kappa;B信号通路。此外，去泛素化酶CYLD和A20会特异性结合Ikappa;Balpha;上游的中间信号产物抑制NF-kappa;B信号通路激活。
A20在调控NF-kappa;B信号通路中具有重要的意义，其自身具有两种不同的功能，一种是去泛素化作用，可以通过OUT去泛素化结构域将由K63介导的泛素链从RIP1底物上切去，紧接着，通过锌指结构UBZ4作用，再连上由K48介导的泛素链，从而导致RIP1蛋白的降解。另外，A20也会扰乱E2结合酶和E3连接酶（TRAF2、TRAF6）的相互作用，来抑制NF-kappa;B信号通路。这些蛋白都是调控炎症、细胞凋亡和相关下游信号通路的关键蛋白。
但是，A20并不能独立完成这些重要的调控，它需要依靠其它调控蛋白的协同作用，包括：TAX1BP1、Itch和RIF11，它们共同组成A20泛素修饰复合物来抑制NF-kappa;B信号通路。其中TAX1BP1作为A20的泛素结合受体分子，起到了关键的作用。TAX1BP1招募去泛素化锌指蛋白A20，将泛素化的信号蛋白TRAF6、RIP1去泛素化，从而分别抑制IL-1诱导的和TNF诱导的NF-kappa;B信号通路。有文献指出，激酶IKKalpha;会磷酸化TAX1BP1进而引起结构上的改变，使TAX1BP1的锌指结构和PPXY模块暴露出来，然后招募Itch，RNF11和A20组成的A20复合物，再共同识别作用底物。
NF-kappa;B信号通路另外受到人类嗜T淋巴细胞病毒HTLV-1表达的TAX1蛋白的调控，TAX1会结合NEMO/IKKgamma;，继而激发Ikappa;B激酶的活性。许多研究表明，TAX1介导的NF-kappa;B信号通路的激活依赖于TAX1的泛素化，免疫共沉淀实验表明在HTLV-1感染过程中，NEMO相关蛋白（NRP/Optineurin）会和TAX1结合，TAX1和NRP会在细胞内共表达。免疫荧光研究表明，TAX1、NRP以及NEMO会在高尔基体相关结构处共定位。而TAX1和NRP的相互作用需要NRP的泛素连接活性和TAX1上的泛素连接位点。另外，研究发现，NRP除了与TAX1作用，还会与TAX1结合蛋白（TAX1BP1）产生协同作用，两者共同调节TAX1的泛素化过程和NF-kappa;B信号通路的激活。
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