开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、献综采用的研究手段及文述，不少于2000字）
项目背景：
肿瘤是一类严重威胁人类生命健康的常见病和多发病。紫杉醇和喜树碱两类抗肿瘤药物的发现是天然药物开发的两个重要的里程碑。从天然产物中寻找抗肿瘤药物是防治肿瘤的一条重要途径。天然产物特有的结构多样性和良好的类药性，奠定了其成药的较高几率。据统计，1981-2008年全世界上市的小分子抗肿瘤新药中，79.8%药物来源于天然产物或以其结构为模板进而设计、合成的衍生物或类似物，可见从天然产物中研发抗肿瘤创新药物的潜力十分巨大。
近年来，天然萘醌类化合物的抗肿瘤活性倍受人们关注，部分化合物如紫草素和丝裂霉素C等已作为抗肿瘤药物用于临床治疗，一些化合物如beta;-拉帕酮、蓝雪醌、沙尔威辛等则已进入临床试验阶段。
红根草邻醌是由上海药物研究所杨保津等人从我国民间用药红根草（Salvia priontits Hance）中提取得到的结构独特的松香烷型二萜萘醌类化合物。研究表明，红根草邻醌具有良好的抗肿瘤活性（对4种肿瘤细胞增殖的IC50平均值为2.11 mu;M）。然而，红根草邻醌的水溶性和化学稳定性差，为此，张金生课题组针对其异已烯基侧链双键开展了简单的结构修饰，并最终获得了二羟基衍生物沙尔威辛。
尽管沙尔威辛的水溶性和化学稳定性仍有待于进一步改善，但它的发现足以说明以红根草邻醌为先导物进行的结构修饰与改造是卓有成效的。然而，非常愦憾的是，目前针对红根草邻醌的结构改造尚缺乏深入的研究，导致红根草邻醌的构效关系尚未明确。
分析张金生等人对红根草邻醌的结构修饰研究不难看出，其存在很大的局限性：①仅对异已烯基侧链中的双键进行了简单的修饰，而没有涉及其它侧链的改造；②对异已烯基侧链的修饰尚不充分，仍有很大的改造空间；③以红根草邻醌为起始原料很难开展多样性的结构修饰与改造；④尽管目前沙尔威辛已进入II期临床研究，但尚缺乏有效的化学结构优化研究；⑤萘醌母环是该类药物重要的药效团，萘环上的电子云密度对化合物的稳定性与生物活性具有重要的影响，但是目前尚未对其进行任何改造。造成这些现象存在的主要原因在于该类化合物的化学合成难度大。
值得一提的是，虽然至今已有4种红根草邻醌的半合成和全合成报道，但其均难以适应规模化生产，导致目前红根草邻醌仍主要依靠植物提取获得。由于红根草邻醌的植物提取率仅为万分之五，加上红根草的天然资源日趋枯竭，势必造成沙尔威辛的生产成本无法降低，同时也影响了红根草邻醌的结构改造及构效关系研究。
为了寻找新型的抗肿瘤药物，揭示红根草邻醌的构效关系，我们开展了红根草邻醌的全合成研究，选择价廉易得的7-甲氧基萘满酮为起始原料，经8步反应成功地制得红根草邻醌（该成果已申请发明专利：（CN102070431A）。与现有的方法比较，该法不仅反应步骤短，条件温和，而且操作简便，总收率高（13.9%），因此适合于工业化生产。
经上海药物研究所体外活性筛选结果表明，8个目标化合物抗肿瘤活性与先导物红根草邻醌相当的抑制活性，其中，3个化合物活性强于阳性对照药沙尔威辛。分子对接实验表明，活性化合物与Topo II的ATP结构域有不同程度的结合，提示该类化合物可能对Topo II有一定程度的抑制作用。初步构效关系分析表明，采用O或NH替代异已烯基侧链的C-1′位CH2能增强抗肿瘤活性；C3′-C4′双键采用含氮基团替代不仅能保留抗肿瘤活性，同时有利于改善该类化合物的水溶性；C-2位甲基和C-6位异丙基与该类化合物的化学稳定性密切相关。
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