抗肿瘤高分子前药自组装纳米颗粒的构建与评价
课题背景
肿瘤的化学疗法在近半个世纪以来已取得很多重大成果，成为根治肿瘤的方法之一，是常见肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段[1]。传统的抗肿瘤药物大多为细胞毒性化合物，这些化合物在杀死肿瘤细胞的同时，对机体正常组织细胞也会产生不可避免的伤害。虽然近年来国内外对于抗肿瘤药物的研究逐渐向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，但是目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。目前在临床上应用较多的抗肿瘤药物主要为烷化剂类，抗代谢药，抗肿瘤抗生素类，抗肿瘤动植物成分药如长春碱、喜树碱、紫杉醇等，抗肿瘤激素，以及多种调节细胞信号通路的蛋白酶抑制剂等[2]。然而以上药物均存在水溶性差，亲脂性高，以及缺乏靶向性等缺点，从而导致药物吸收差，生物利用度低，对实体瘤疗效差 , 不良反应大 , 易产生耐药性等弊端。
为了进一步改善药物的吸收，提高其疗效，同时降低其毒副作用，前药原理被越来越多地应用于抗肿瘤药物设计中。前药目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化等[3]。由于高分子载体在药物缓控释、增强药物选择性和靶向性、以及提高药物稳定性和生物利用度方面有着较好的作用，因此将小分子药物与高分子载体偶联成高分子前药吸引了国内外相关领域的广泛关注。高分子前药改变了传统的施药方式，开辟了药剂学的新领域。利用高分子前药，可以使药物长效化稳定化，减少药物的毒性和副作用，避免间歇给药使血药浓度呈波形变化，并可以増加其溶解性，改善在体内的分布，提高选择性和利用率[4]。
将疏水性的小分子抗肿瘤药物嫁接在亲水性的高分子载体上，最终形成的两亲性分子通过疏水作用，可以自组装成纳米颗粒。将上述自组装纳米颗粒作为药物输送载体，可以克服传统的给药方式不能达到微量、高效、稳定、靶向等弊端，进而延长药物作用时间，达到靶向输送目的，增强药物效应，减轻毒副反应，提高药物的稳定性[5,6]。此外，自组装纳米材料大多是水凝胶类物质，很方便注射，且生物相容性好，利于体内修复组织。 目前普遍认同的纳米颗粒的跨膜方式是通过细胞的内吞机制进入胞内。纳米颗粒首先进入内涵体，后经内涵体逃逸进入胞质，最终释药体现药效。不同纳米颗粒的细胞膜响应性不同。由于阳离子聚合物易与细胞膜表明带负电荷的物质相互作用，有着较好的细胞膜粘附能力，在促进细胞摄取以及内涵体逃逸方面均有较好的效果，因此常被选用为自组装纳米颗粒的载体材料。
实验设计思路
氨基蝶呤（APT）叶酸的衍生物，也是其代谢的抑制剂，是第一代抗叶酸药物。在许多生长体系中显示生长抑制作用，但直接的抑制部位或许是二氢叶酸还原酶，因此推断它可抑制核酸合成。这时即使存在叶酸也常不能阻止其抑制作用。这被认为是由于抑制剂对酶的亲和力特别高的缘故。APT可以作为抗肿瘤药，也可以用于治疗急性、亚急性儿童白血病。然而该药水溶性较差，生物利用度及治疗指数均十分低下。此外，APT对机体正常细胞会产生较大的毒副作用，大剂量应用时会导致粒细胞缺乏症，患者口腔及消化道粘膜发炎等不良反应。并且由于肝脏和骨髓是APT主要的代谢及分解场所，故治疗期间易出现肝功能损害，白细胞和血小板减少，继发感染也常见[7]。
PEI是一种分枝状的多氨基阳离子聚合物，具有较好的水溶性以及较好的细胞粘附能力。PEI分子中的游离氨基可以作为小分子抗肿瘤药物的结合位点，通过特定的化学反应与之形成稳定的高分子前药。PEI有很多质子化的多级氨的氮原子，当溶酶体内的pH下降时，PEI能够大量捕获质子，并引起Cl-内流,导致溶酶体渗透性肿胀，最后溶酶体破裂从而将内吞的药物释放到细胞质，这就是PEI的质子海绵效应[8]。因此，使用PEI作为高分子前药的载体材料，可以使药物很好的逃脱内涵体的包封作用，最终释放到细胞质，起到抑制肿瘤细胞的作用。此外，通过在PEI载体上引入靶向性基团，还可以增强药物的靶向性及选择性[9]。
本实验拟采用APT作为疏水性抗肿瘤小分子药物，PEI作为高分子前药载体，利用酰胺反应将APT嫁接在不同分子量的PEI上，以构建一系列不同的抗肿瘤高分子前药，并对其进行结构、毒性以及药效等方面的表征。
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