一、毕业设计选题的依据（一）课题来源与背景 精神分裂症是一组精神疾病。患精神分裂症的人会出现不同程度的思维障碍、感知障碍、行为障碍、情感障碍以及精神活动协调度丧失。一旦患上精神分裂症，不仅会影响患者的日常社交、工作、学习生活，而且会对其家人的正常生活造成极大的不利影响，且患病时间逐渐延长的过程中患者还会因精神疾病而患上其他疾病，不仅严重影响了患者的日常生活而且对其生命长度造成影响[1]
氟哌啶醇（haloperidol)是典型的丁酰苯类抗精神分裂药，主要用于治疗各种急、慢性精神分裂症等疾病。氟哌啶醇作为D2受体阻断剂，因其较强的D2受体阻滞作用为治疗精神分裂症的首选药物之一。药理学实验显示其抗胆碱及抗NA受体的阻滞作用较弱，心血管系统不良反应减少[2]。其作用机制主要是通过阻断脑内多巴胺受体和自主神经系统的a-肾上腺素受体，并促进脑内多巴胺的转化，具有很好的抗幻觉妄想、兴奋躁动作用，其治疗激越症状的疗效已被大量研究证实[3-4]。
（二）课题研究的意义 根据世界卫生组织数据，精神分裂症在全世界范围内患病率达1%，终生患病率在3.8~8.4。美国报道的这一数字高达13，年发病率报道约为0.22[5]。 我国研究数据显示，1993年精神分裂症终生患病率在6.55，而且患者普遍在15岁以上，城市患病率显著高于农村。近10来我国区域性精神分裂症的研究数据显示，2014年海南省精神分裂症的终生患病率高达13.7[6]。据中国疾病预防控制中心精神卫生中心统计，2015年我国有不同程度的精神疾病患者超过1亿人，其中精神分裂症患者超过1700万人[7]。 由于大多数患者呈现慢性病程，一旦罹患，病情迁移或反复发作，并可由之导致明显的精神功能障碍，造成社会生活能力的衰退，且随着中国经济高速发展伴随着社会转型阶段，人们的生活、工作等压力导致患有精神分裂症的人数逐年增高，对治疗该病的药物的需求量也随着增大。 氟哌啶醇作为典型抗精神病药物中的高效价药物，相对于氯丙嗪等第一代药物来说，其抗幻觉妄想作用突出，抗焦虑症、抗精神病作用强而久，对精神分裂症和其他精神病的躁狂症状都有效，对心血管和肝脏毒性小，相同剂量下其拮抗多巴胺受体的作用为氯丙嗪的20~40倍[8]。由于抗精神病药物的需求量大，而国内仅有湖南洞庭药业股份有限公司、山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司等6家公司上市了氟哌啶醇注射液，远不能满足患者的需求，且根据仿制药参比制剂目录第二十七批，本课题选择杨森制药公司在美国上市并具有参比制剂地位的原研产品氟哌啶醇注射液作为参比制剂，在保证与原研药具有相同活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的情况下，大大降低药品的价格，不用政府指导价格，减少医疗保险成本，患者和政府双受益。
（三）文献综述 氟哌啶醇是一种高效的第一代（典型）抗精神病药，也是世界范围内使用最频繁的抗精神病药物之一。氟哌啶醇已在大脑中的许多受体上表现出药理活性，它通过强烈的拮抗作用发挥抗精神病作用。它作用于多巴胺受体（主要是D2），特别是在大脑的中边缘和中皮层系统中。氟哌啶醇可用于治疗多种精神病性疾病，包括精神分裂症，急性精神病，图雷特综合症和其他严重的行为状态，还用于治疗与亨廷顿舞蹈病相关的舞蹈病以及顽固性呃逆，因此它也是强效的止吐药。拮抗多巴胺的药物（如氟哌啶醇）可改善因多巴胺过量生产（如精神分裂症）引起的精神病症状和状态，理论上认为这是由于脑边缘系统内的高多巴胺能状态引起的。 虽然确切的机理尚不完全清楚，但已知氟哌啶醇可抑制多巴胺的作用并增加其转换率。传统的抗精神病药（例如氟哌啶醇）比多巴胺本身与多巴胺D2受体的结合更紧密，其解离常数低于多巴胺。人们认为，氟哌啶醇竞争性地阻断了大脑中突触后的多巴胺（D2）受体，消除多巴胺的神经传递，并减轻通常与精神病有关的妄想和幻觉。它主要作用于D2受体，对5-HT2和alpha;1受体有一定作用，而对多巴胺D1受体的作用可忽略不计。氟哌啶醇还对植物神经系统的alpha;-肾上腺素受体具有一定的阻断作用[9]。
临床脑影像学发现表明，氟哌啶醇在接受两次正电子发射断层扫描（PET）中，与D2多巴胺受体保持紧密结合，两次扫描之间间隔24小时[10]。该药物的常见不良反应是出现锥体束外症状（EPS），因为氟哌啶醇与多巴胺D2受体紧密结合。 研究发现，口服氟哌啶醇的药代动力学值差异很大，血浆峰值浓度（tmax）的时间为1.7-6.1小时，半衰期（t12）为14.5-36.7小时，以及AUC为43.73（mu;g/Lh）。氟哌啶醇经口服摄入后可从胃肠道吸收，但是，首过肝脏代谢会使其口服生物利用度降低至40%-75％。肌肉内给药后，健康个体的血浆峰值浓度（tmax）时间为20分钟，精神分裂症患者为33.8分钟，平均半衰期为20.7小时[11]。肌肉内给药后的生物利用度高于口服。 1958年2月11日，氟哌啶醇由保罗杨森（Paul.A.Janssen）博士团队研制成功。氟哌啶醇通过动物实验进行药理作用、毒性等研究后，供临床试验。最初的临床试验是1958年由Liege大学精神科的Divry等人进行的,1964年12月1日氟哌啶醇口服片剂在日本上市[8]。1967年4月12日氟哌啶醇口服片剂获美国FDA批准上市。氟哌啶醇是全球使用最广泛的经典抗精神病药，位列世界卫生组织基本药物清单中，即一个医疗系统所需要的最有效和安全的药物。 氟哌啶醇注射液由杨森公司（JANSSENPHARMS）于1971年5月18日在美国FDA审批上市，随后日本、欧盟等国家也相继上市。目前我国有20个氟哌啶醇原料及制剂批文。湖南洞庭药业股份有限公司、山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司等6家公司上市了氟哌啶醇注射液，规格均为1ml:5mg。
二、课题研究内容、预期目标、采用的研究方法及拟解决的问题
（一）研究内容根据参比制剂的性质和化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求设计出的研究内容主要包括以下几个方面：1绪论1.1来源与背景1.2研究意义1.3文献综述1.4研究内容1.5研究方法2产品开发2.1处方组成2.2原料药2.3辅料3制剂研究3.1处方开发过程3.2制剂相关特性4生产工艺的开发4.1初始工艺4.2流程设计4.3生产工艺初始风险评估4.4首加水量考察4.5配液温度和配液时间考察4.6充氮工艺和灭菌工艺考察4.7包材筛选4.8工艺变量风险评估更新及依据4.9小试处方工艺参数确认4.10小试放大生产5包材5.1包材的选择依据5.2计划开展的包材相容性试验（二）预期目标 按照QbD的理念以及《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》完成氟哌啶醇注射液的处方工艺开发，最终目标为申报并通过CDE的核查，拿到生产批文。（三）研究方法1.文献调研法通过知网、维普、万方等数据库，PMDA、专利之星等检索平台和《中国药典》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等收集氟哌啶醇作为精神分裂症治疗药物的研究进程过程中的相关学术文献、专题研究报告和法律法规。运用归纳法和比较研究法对收集到的资料进行梳理，对氟哌啶醇注射液的研究进展进行分析，参考参比制剂的处方组成，为氟哌啶醇注射剂的处方开发提供参考依据。2.试验研究法通过参与产品开发、制剂研究、生产工艺开发和包材等一系列实验流程来完成课题的最终目标。（四）拟解决的问题 参照化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（2020-05-14），进行反向测定参比制剂处方组成，注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同，仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的955%。自研制剂应与参比制剂进行全面的质量对比，保证所申请产品与参比制剂质量一致。（五）参考文献[1]周庆华.精神分裂症有哪些早期表现[N].大众健康报，2021-03-04（020）[2]张有友,刘良，朱江涛等.常见抗精神病药物心血管毒性的研究进展[J].中国法医学杂志,2020，35（1）:60-63.[3]GorskaA，MarszallM，SloderbachA．Theneurotoxicityofpyridiniummetabolitesofhaloperidol［J］．PostepyHigMedDosw(Online)，2015，69:1169-1175.[4]雷凯,黄渊,张思等.氟哌啶醇药物相互作用的研究进展[J].中国药师，2017，20（2）:334-337.[5]肖立，李炜，邵黎明.抗精神分裂症药物研究进展[J].中国药物化学杂志，2016，26（6）：509-517.[6]高哲石.精神分裂症及其药物治疗的沿革[J].医药专论，2010，31（4）：209-211.[7]杨飞瀑，何洋，王震等.抗精神分裂症药物研究进展[J].药学学报，2016，51（12）：1809-1821.[8]黄芳，一种氟哌啶醇药物组合物及其医药用途:CN105906684a[P].2016-08-31(2021-03-25）[9]HaloperidolOverview.[10]SeemanP:Atypicalantipsychotics:mechanismofaction.CanJPsychiatry.2002Feb:47(1):27-38.[11]KudoS,IshizakiT:Pharmacokineticsofhaloperidol:anupdate.ClinPharmacokinet.1999Dec:37(6):435-56.doi:10.2165/00003088-199937060-00001.[12]氟哌啶醇注射液参比制剂说明书[13]《中国药典》2020年版二部氟哌啶醇注射液质量标准[14]ハロペリドール注射液IF(氟哌啶醇注射液IF文件)[15]化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求
资料编号：[368247]
