基于BAY-1143572的PROTACS的全合成及生物活性研究1.毕业设计的内容：研究以BAY-1143572为靶头的PROTACs化合物的结构，明确该类化合物的构效关系，探讨PROTACs分子与靶蛋白CDK9之间的作用机制，同时探索靶标中配体结合区域的整体化学空间，为设计具有靶标针对性的多样性小分子库提供理论依据。
2.毕业设计的意义：结合化学和生物学，通过酶、细胞、动物层面逐层递进、多方法交叉验证的研究策略，深入探讨PROTACs分子作用机制，并通过小分子干预生物行为，最终为白血病的治疗提供全新的策略。
3.文献综述：3.1细胞周期蛋白依赖性激酶-9 (CDK9)CDK9是肿瘤发生发展过程中最关键分子之一，能与对应的周期蛋白cyclin T/K形成复合物，磷酸化RNA聚合酶II（RNAPII）和一些负性转录延长因子（NELF和N-TEFs），从而使转录从起始部位延伸 [1]。
同时CDK9的表达水平和激酶活性的异常会通过磷酸化RNAPII诱导大量促存活因子上调，引起肿瘤细胞内多种蛋白（如抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1；cyclin D1；p53途径相关蛋白；NF-kappa;B途径相关蛋白以及肿瘤微环境有关的VEGF等）表达或其mRNA水平异常 [2]。
阻断CDK9对RNAPII和负性转录延长因子的磷酸化，可以减少RNA合成，下调短促抗凋亡蛋白及相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。
3.2泛素-蛋白酶体途径（UPP）泛素-蛋白酶体途径（UPP）是通过降解蛋白来调节细胞内蛋白质水平的关键途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。
UPP途径由泛素、泛素活化酶E1、泛素转移酶E2s、泛素连接酶E3s和蛋白酶体组成。
泛素-蛋白酶体降解途径包括两个主要阶段。
第一阶段为泛素与蛋白底物的相互作用：高能硫酯键E1-泛素复合物的形成，活化泛素（E1-泛素复合物）转移到E2s上，释放出E1，形成高能键E2-泛素复合物，接着底物被E3s识别并与之结合，E2-泛素复合物上的泛素转移到E3s上，形成高能键复合物，继而底物通过赖氨酸的ε-氨基形成酰胺键与泛素连接，泛素分子逐个相加形成链状结构。
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