1.文献综述
肿瘤发生及癌细胞增殖与代谢重编程密切相关，癌细胞可通过改变营养素的摄取和分解代谢协调代谢重编程，使其能够维持增殖能力，增强对氧化应激的抵抗力，并逃避免疫介导的破坏。许多肿瘤细胞具有谷氨酰胺成瘾这一特性，并且研究发现，在靶向药物治疗时肿瘤细胞谷氨酰胺代谢代偿性增强，可能是肿瘤产生耐药的一个潜在因素谷氨酰胺酶（glutaminase，GSL）是谷氨酰胺代谢途径的关键酶，对依赖于谷氨酰胺代谢的肿瘤细胞抑制其GLS活性，将导致肿瘤代谢途径的破坏，影响大分子合成、ATP产生和细胞氧化还原平衡[1]。
癌细胞即使在有氧情况下也会将大部分葡萄糖酵解产生ATP维持其能量需求，即Warburg 效应。但这一改变使得进入三羧酸（TCA）循环的底物减少，为满足生物大分子合成的需求，肿瘤细胞大量摄入谷氨酰胺并在谷氨酰胺酶的作用下将其转变为谷氨酸，再进一步转变为alpha;-酮戊二酸（alpha;-KG）以补全TCA 循环，即为谷氨酰胺酵解。谷氨酰胺是血液和肌肉中含量最丰富的氨基酸，不仅为各类氨基酸、蛋白质、核苷酸及其他重要生物分子提供前体物质和能量，还提供NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽（GSH）以促进细胞增殖并维持细胞内氧化还原稳态。谷氨酰胺还可通过多种机制调节雷帕霉素复合物（mTORC1）活性，谷氨酰胺酶活性的提高与癌基因如Myc和 Ras上调以及Rho GTP 酶的过度活化相关，通过驱动致癌因子的转录和翻译、抑制自噬和增强大分子物质生物合成而促进肿瘤细胞生长和增殖[1]。
谷氨酰胺酶(glutanimase，GLS)催化谷氨酰胺脱氨基生成谷氨酸的反应，是谷氨酰胺酵解的限速酶，把持着谷氨酰胺分解代谢的入口，机体对谷氨酰胺代谢的调控主要通过 GLS 实现。GLS分为GLS1和GLS2，它们由位于不同染色体上的两个独立基因编码。GLS1基因位于2号染色体，又称为肾型GLS；GLS2基因位于12号染色体，又称为肝型GLS。GLS1基因由19个外显子组成，GLS1前体mRNA经过组织特异性剪接产生三种剪接变异体KGA、GAC和GAM，GAM不具有催化活性。GLS催化谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，具有广泛的生理功能。KGA 在肾脏和脑中表达量丰富，在肾脏中催化谷氨酰胺脱氨反应，维持肾脏酸碱平衡，在脑中合成神经递质gamma;-氨基丁酸 (GABA)。GAC主要分布于线粒体，催化谷氨酰胺生成谷氨酸，后者再生成alpha;-KG，回补三羧酸循环[2]。
目前GLS1已成为抗肿瘤药物的重要靶标。常见的GLS抑制剂主要有谷氨酰胺模拟物（6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸（DON））；BPTES及其衍生物；BPTES临床衍生物（CB-839）；苯并菲啶酮骨架衍生物（小分子968）；噻唑烷-2,4-二酮衍生物以及天然产品的其他GLS1抑制剂等等。DON的结构与谷氨酰胺相似，它可以不可逆地结合到两种谷氨酰胺同工酶中。但是由于缺乏选择性，DON可以与很多其它靶点结合，具有较大的毒性。BPTES是一种有效的、非竞争性的特异性 GLS1 抑制剂，BPTES 与谷氨酰胺酶结合使其靠近催化位点的关键环发生剧烈构象改变从而抑制谷氨酰胺酶活性，而且其活性不受无机磷酸盐影响。BPTES虽然可以抑制多种肿瘤生长，然而由于BPTES的代谢稳定性差和溶解度低，因此在临床前阶段就终止了对BPTES的研究。小分子抑制剂CB-839，是第一个报道的有低摩尔浓度效力的GLS抑制剂，是一种新型可逆性的非竞争性谷氨酰胺酶抑制剂，作用机制与BPTES相似，但从活性测定结果看，CB-839相对于BPTES具有更强的抗肿瘤增殖活性；并且由于CB-839在BPTES结构基础上进行化学修饰使其比BPTES溶解度更大，亲和力更强，但是其生物利用度较低。BPTES的衍生物和类似物如CB-839和GLS的共晶复合物能够有效地抑制肿瘤的生长，还能够减小对正常细胞的不良反应，有着良好的应用前景。化合物968为GLS1特异性抑制剂，可抑制GLS1重组表达，与未激活状态的谷氨酰胺酶结合阻止GLS1活化，但对经无机磷酸盐激活的谷氨酰胺酶作用效力明显降低，小分子968对已被激活的谷氨酰胺酶蛋白没有抑制作用，这种缺点和疏水性限制了968在抗肿瘤领域的进一步应用和继续研究。由于肿瘤细胞可以通过不同的致癌因子绕过对谷氨酰胺的需求，仅抑制GLS不足以阻止某些肿瘤的进展[1-3]。因此，协同抑制谷氨酰胺代谢途径中的多个靶点可能是将谷氨酰胺代谢用于癌症治疗的更有效策略。
2.要解决的问题
本论文创新性的设计了大环类GLS1抑制剂，通过连接末端苯环来稳定化合物的构象。以期降低结合过程的熵能损失来提高对GLS1的抑制活性，并突破目前单一的骨架结构。期望改善抑制剂的理化性质、完善构效关系、改善CB-839生物利用度差的问题。
3.可行性分析
本论文所在的指导实验室为江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室。有较强的有机合成和新药设计研究的力量，研究团队由中国药科大学药物化学学科的博士和硕士组成，并获得校内外多位专家的科研指导，专业及研究方向与本项目密切相关。
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