开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
我国的癌症发病率和死亡率在逐年上升，癌症已经成为死亡的主要原因。白血病是造血干细胞恶性克隆引起的，淋巴瘤是淋巴细胞恶变形成的实体瘤，是目前全球增长最迅速的恶性肿瘤之一。据统计，2000-2011年间，男性白血病的发病率每年增长2.5%，死亡率每年增长1.6%。2015年调查数据显示，白血病的发病率占癌症总发病率的2.06%，死亡率占癌症总死亡率的1.85%；淋巴瘤的发病率占癌症总发病率的1.75%，死亡率占癌症总死亡率的1.89%[1]。
由于白血病和淋巴瘤的发生率和死亡率高，人们对白血病和淋巴瘤发病及治疗愈加重视。随着分子生物学及免疫学的发展，研究者对白血病和淋巴瘤的发病机制有所了解，但并未完全认知。研究表明，B细胞受体（B-cell Receptor，BCR）信号通路异常是B细胞系白血病和淋巴瘤的主要发病原因之一[2]。在B细胞受体信号通路中，BCR与抗原结合，激活一系列下游分子，包括布鲁顿酪氨酸激酶（Brutons Tyrosine Kinase, BTK）、重组人酪氨酸蛋白激酶（Recombinant Human Tyrosine-Protein Kinase, LYN）、脾源性酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase, SYK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphoinositide3-Kinase, PI3K），最终激活转录程序，从而调节B细胞的增殖和分化。其中，BTK是Tec家族的一种细胞质非受体酪氨酸激酶，在B细胞受体信号通路中发挥着重要作用，关系到B细胞的增殖、分化及凋亡等过程[3]。
BTK过度激活导致B细胞系肿瘤细胞的增殖、粘附和迁移，包括急性淋巴细胞白血病[4]（Acute Lymphocytic Leukemia, ALL）、瓦尔登斯特罗氏巨球蛋白血症[5]（Waldenstroms Macroglobulinemia, WM）、套细胞淋巴瘤[6]（Mantle Cell Lymphoma, MCL）、慢性淋巴细胞白血病[7]（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）及非霍奇金淋巴瘤[8]（Non-Hodgkins Lymphoma, NHL）等。激活的BTK可以调控免疫反应相关的炎症因子（TNFalpha;、IL-1beta;），BTK异常还会引起自身免疫病，如系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）等。因此，BTK抑制剂的研究和发展对于B细胞恶性肿瘤和自身免疫病的治疗意义重大。
二、BTK抑制剂研究进展
BTK分为5个结构区域：（1）普列克底物蛋白同源域（PH 结构域）。该结构域位于N末端，通过与膜磷脂相互作用来介导质膜靶向。（2）Tec同源域（TH 结构域），包含一个富含脯氨酸的区域，对蛋白质叠合有重要作用。（3）Src同源域3（SH3结构域）。(4) Src同源域2（SH2结构域），是蛋白-蛋白相互作用及分子间相互作用中不可缺少的部分。（5）SH1结构域，是BTK的催化区域（图1）。
图1. BTK结构域
BTK是BCR信号通路中的一个重要组成部分。BCR包含一个抗原特异性免疫球蛋白（Ig）分子，与Igalpha;/Igbeta;（CD79a/ CD79b）形成复合物，负责信号传导[9]。BCR与抗原结合后，通过Src家族激酶，使免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）磷酸化，接着激活SYK、BTK、PI3K及下游信号通路，包括钙内流、AKT活化、细胞外信号相关激酶（ERK）及核因子KappaB（NF-kappa;B）的激活[10]（图2）。在正常细胞中，BCR可以被某些抗原激活，或成为非配体依赖性受体，从而促进选择性B细胞的增殖、分化和抗原产生[11]。而在肿瘤细胞中，微环境中存在大量的刺激性抗原，导致BCR信号持续激活，使肿瘤细胞过度增殖、迁徙和凋亡抑制[12]。
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