靶向GSTpi;的偶氮鎓二醇盐/查尔酮杂合物的研究进展
1.肿瘤、GTSpi;及其相互关系
肿瘤是威胁人类生命健康的重大威胁疾病之一，对肿瘤的常规治疗主要为手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗等。其中最为普遍的是化疗，而肿瘤细胞对化疗药物的内源性或获得性的耐药是目前肿瘤化疗失败的重要原因[1]，耐药现象产生的原因有多种，药物解毒酶谷胱甘肽巯基转移酶（GSTs）的高度表达就是其耐药原因之一[2]。谷胱甘肽巯基转移酶（GSTs）是一类II相代谢酶，可以催化多种体内外亲电化合物和谷胱甘肽（GSH）的结合，即可以催化化疗药物和谷胱甘肽（GSH）结合，形成GSH-药物复合物，该类复合物易被多药耐药相关蛋白（MRP）和P-糖蛋白（P-gp）等外排蛋白泵出细胞外[3]，而使抗肿瘤细胞产生耐药现象。GSTs根据其免疫原性和初级结构的不同分为六个亚型：alpha;、mu;、omega;、pi;、theta;和xi;，GSTpi;是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的调节因子，在MAPK 信号途径起调节作用，MAPK途径能够调节细胞的凋亡、增殖、分化和应激，即GSTpi;能够参与细胞生存和死亡的信号传导[4-5]。c-Jun氨基末端激酶(JNK)是MAPK通路中起重要调节作用的酶，JNK 在活性状态下，可以介导 c-jun 蛋白磷酸化，后者磷酸化可以激活细胞凋亡通路，使肿瘤细胞程序性凋亡。通常GSTpi;以单体形式形式与c-Jun氨基末端激酶(JNK)形成复合物，当GSTpi;表达增加时，JNK诱导的肿瘤细胞凋亡通路被抑制，肿瘤细胞不能程序性凋亡，表现为肿瘤细胞耐药[6]。也就是说GSTpi;大致通过两大类途径使肿瘤细胞产生耐药即直接解毒作用和作为MAPK途径的抑制剂。相关研究表明：在多种肿瘤细胞如人类结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤和黑色素瘤中都发现了较高水平的GSTpi;，因此可以将GSTpi;作为一个新的靶点，降低其在肿瘤细胞内的含量从而产生抗肿瘤作用。
2.O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐研究进展
1980年，NO被发现在在心血管系统、免疫系统、神经系统等方面发挥重要的调节和信号转导作用，之后大量的NO供体类化合物被合成，部分化合物已成药并上市销售，其中较为经典的药物有：硝酸甘油、硝普钠等。现已研究出的NO供体有多种，主要为硝酸酯类，呋咱氮氧化物类，偶氮鎓二醇盐类，NO-金属配合物类，斯德酮亚胺类等[7]，其中硝酸酯类，呋咱氮氧化物类和偶氮鎓二醇盐类是近年来的研究热点[8]。已知1-氯-2,4-二硝基苯是GSTs的底物，常用于GSTs酶活力的测定，1-氯-2,4-二硝基苯中氯离子的离去能力和偶氮鎓二醇阴离子的离去能力相当，因此经适当结构修饰后的O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类化合物可在GSTpi;的催化下与谷胱甘肽（GSH）作用，解离得到偶氮鎓二醇片段，在GSTpi;高表达的肿瘤细胞中靶向性释放高浓度NO[9]，从而发挥高效靶向抗肿瘤作用。但O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇类化合物在体内易被多药耐药蛋白P-gp以GSH复合物的形式排出体外，影响其抗肿瘤活性的发挥。因此大部分研究人员选择具有P-gp活性抑制作用的化合物通过适当连接臂与O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐偶联设计，合成出新的抗肿瘤药物，同时逆转肿瘤细胞多药耐药性的产生。
JS-K是由美国国立卫生研究院癌症研究院较早设计合成的偶氮鎓类NO供体药物。研究发现JS-K对GSTalpha;亚型的选择型高于GSTpi;亚型，GSTalpha;在正常细胞中较为常见，而GSTpi;多存在于肿瘤细胞中。计算机模拟对接提示，对JS-K减小偶氮鎓二醇盐仲胺片段的位阻，并增加苯环的5位空间位阻，可提高对GSTpi;的选择性，PABA/NO [10-11] 就是基于此结论而设计合成出的化合物的代表。PABA/NO对GSTpi;亚型的选择性明显高于对GSTalpha;亚型的选择性，可见相比于JS-K，PABA/NO对pi;亚型具有更好的选择性。但因其仍然存在易水解、溶解性差、稳定性不好等问题，影响了其临床应用研究进展[11]，因而针对其不足之处科研工作者展开了大量的研究工作，以期发现活性较好，成药性良好的化合物。
3.查尔酮研究进展
查尔酮为异黄酮类化合物，基本结构为1,3-二苯基丙烯酮，是一类重要的中药资源化学类成分，主要分布在菊科、豆科、苦苣苔科中，在玄参科、败酱科植物中也有少量存在。由于其在植物中含量较低，提取成本较高，现已大多采用全合成方式制备，其分子结构具有较大的柔性，可与许多受体结合[12]，表现出多方面的生物学活性，如：抗氧化、抗癌、抗菌、抗溃疡、抗病毒、抗病原微生物等[13]。查尔酮抗肿瘤作用主要体现为：诱导肿瘤细胞凋亡，线粒体损害，抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤微管蛋白，抑制氨基酸激酶以及抑制药物外排蛋白[14]。研究发现查尔酮在发挥抗肿瘤作用时，主要与巯基化合物结合，而不是和核酸中的氨基、羟基反应，因此其有较低的致突变率[15]，安全性较高。因此大量研究者以查尔酮为先导化合物，采用不同的连接臂在查尔酮母核上连接不同的抗肿瘤药物，从而获得双重抗肿瘤效果，发挥协同作用。Hui-Li Ng[16]等人设计合成了4，6-二氨基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪/查尔酮类衍生物，生物活性显示：该类化合物具有二氢叶酸酶还原酶和硫氧还蛋白还原酶双靶点作用，具有双重抗肿瘤作用。同时提出查尔酮苯环链接一些具有抗肿瘤作用的药物，查尔酮可产生协同增敏作用。研究发现查尔酮母核苯环上连接有吸电子基团时，其抗肿瘤作用会加强[17]。查尔酮是一类具有P-gp活性抑制作用的天然产物，研究发现可以将查尔酮作为先导化合物，偶联具有抗肿瘤作用的化合物，新合成化合物不但具有抗肿瘤作用，同时可以产生P-gp[18]活性抑制作用，抑制肿瘤细胞多药耐药现象的产生，增强抗肿瘤效果。
综上所述：活性片段O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐苯环的5位与具有P-gp活性抑制的查尔酮相连，一方面增加了5位位阻，提高了对GSTpi;亚型的选择性。另一方面，查尔酮的P-gp抑制活性可减少目标化合物以GSH-复合物的形式被排出体外，从而增加药物作用时间，提高靶细胞内NO浓度。同时查尔酮抗肿瘤作用安全性高，苯环连接有基团时，其抗肿瘤活性也会增强，发挥协同抗肿瘤作用。
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