1 研究背景及意义
环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）通路在检测胞浆DNA水平来激活下游信号传导，并诱导Ⅰ型干扰素从而引发固有免疫应答上发挥着关键的作用[1,2]。越来越多的证据表明cGAS-STING通路参与调节抗肿瘤免疫以及促成一些自身免疫性疾病和自发炎症疾病[1,3]。
cGAS-STING通路被激活后，会诱导Ⅰ型干扰素（如IFNbeta;）和炎症因子（如TNF-alpha;、IL-6）的生成，最终增强固有免疫以及由此产生的获得性免疫[4]。一方面，过度激活这一通路会引起免疫性、炎症性疾病，包括Aicardi-Goutires综合征和系统性红斑狼疮[5,6]。此外，STING相关的婴儿期发病血管病变（SAVI）也与STING通路的过度活化有关[6,7]。另一方面，cGAS-STING通路是重要的肿瘤监视机制，增强该通路信号以增强宿主的固有免疫用于抗肿瘤被认为是癌症免疫疗法中的一个有前途的办法[3]。此外，已经发现cGAS-STING通路在多种癌症类型中受到了不规则的抑制，包括黑色素瘤以及结直肠癌[8,9]。
鉴于cGAS-STING通路的紊乱与多种疾病有关，调控这一关键的通路是对抗从炎症到癌症的多种疾病的一个强有力的办法。其中，cGAS-STING通路中的STING蛋白近年来愈发受到关注。胞浆中的异常DNA信号被cGAS检测，之后cGAS催化合成了环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）[4]。cGAMP是内质网膜受体STING的内源性配体，它与STING结合并诱导STING的活化，随后引发接下来的信号传导[10]。此外，一些细菌的环二核苷酸（CDNs）能直接结合并激活STING[11]。开发STING受体激动剂和拮抗剂或抑制剂能调控cGAS-STING通路信号从而达到治疗疾病的目的。
2 研究内容
本课题针对cGAS-STING通路中的关键靶点STING蛋白，拟对具有高效激动活性的内源配体2,3-cGAMP及衍生物进行全合成研究，通过DSF、qPCR、ELISA等测试方法测试该类衍生物对STING通路的调控活性并进一步考察理化性质、代谢稳定性等。
3 环二核苷类化合物合成研究现状
寡聚核苷酸通常是由一个含磷核苷活化后与另一个核苷酸的羟基缩合，再经过一系列脱保护和/或氧化形成[12]。
3.1 以核苷单磷酸合成
