对氨基水杨酸在健康人体的药代动力学文献综述

开题报告内容：

对氨基水杨酸在健康人体的药代动力学

[研究的主要目的和意义]

结核病是一种由结核分支杆菌引起的古老疾病，与艾滋病和乙型肝炎一起成为当今国内威胁人类健康的三大传染病。结核病是一种顽固的慢性疾病，一旦感染发病，若不及时规范地彻底治疗，可以慢性带菌、复发、恶化、耐药，难以治愈，形成慢性传染源。世界卫生组织2014年公布的统计数据表明，全球有1/3的人感染结核分支杆菌，现有结核病人约3000万。每年新增病人约900万，每年死亡人数达到150万人。而2014年我国法定甲、乙类传染病发病和死亡统计数据显示，肺结核均居第二。近年来，由于多发耐药结核、结核菌与艾滋病病毒的双重感染和流动人口增多，结核病疫情出现回升，严重危害着广大人民群众的身体健康，已成为重大的公共卫生问题和社会问题。我国是世界上22个结核病高负担国家之一，结核病患者数量居世界第二位^[1]，严重制约我国经济和社会的发展。1995年底，世界卫生组织将每年的3月24日规定为“世界防治结核病日”，以纪念结核杆菌的发现者罗伯特·柯霍，并进一步呼吁各国政府，加强对结核病防治工作的重视与支持。

结核病的主要症状有：低热、盗汗、疲劳、食欲不振、体重减轻。肺结核局部症状有咳嗽、胸闷、气短、咯血等。有些病人在潜伏期、甚至进展期无任何症状，偶尔体检时才发现。每个器官和系统都可患病，其中以肺结核最为常见，主要通过呼吸道传染，也可以通过消化道、皮肤等途径传染，一旦感染发病，若不及时规范地彻底治疗，可以慢性带菌、复发、恶化、耐药，难以治愈，形成慢性传染源。

结核病这一存在约4000年的顽疾曾在很长的一段时间内都缺乏有效的治疗方法，随着链霉素在上世纪40年代被发现可以治疗结核病，抗结核药物被一一发现，对氨基水杨酸（1949）、异烟肼（1952）、吡嗪酰胺（1954）、环丝氨酸（1955）、乙胺丁醇（1962）、利福平（1963）等陆续上市，尤其是异烟肼，从根本上扭转了结核病治疗的局面，和其他药物联合使用的治疗方案曾得到了百分之九十以上的治愈率^[2]。

异烟肼、利福平、卡那霉素是具有杀菌作用的药物，而氧氟沙星、左氧氟沙星则具有一定的杀菌作用，乙胺丁醇和对氨基水杨酸等具有抑菌作用。按临床使用可以将抗结核药物分为一线药物和二线药物。一线药物有异烟肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EB）等，二线药物有卷曲霉素（CPM）、对氨基水杨酸（PAS）、环丝氨酸（CS）、卡那霉素（KM）等。

抗结核药物的临床使用

链霉素，异烟肼，利福平的问世使肺结核不再是不治之症；在预防方面，主要以卡介苗（BCG） 接种预防为主，全球肺结核患者的人数在二十世纪六十年代之后大幅减少。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利。

然而，结核病并未如当初所期望的那样被消灭。

近年来，耐药结核病，尤其是耐多药结核病（multi-drug resistant tuberculosis，MDR TB，即对异烟肼和福平同时耐药的结核杆菌引起）以及严重耐多药结核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR TB，即对异烟肼、利福平耐药，同时对任何氟喹诺酮类药物耐药，以及至少对1种二线抗结核注射剂(卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星)耐药）的流行和传播引起了全球的极大关注。耐药结核菌的出现使得传统的抗结核一线药物如异烟肼、利福平等的治疗效果逐渐降低，然而由于目前结核分枝杆菌对二线药物如对氨基水杨酸的耐药性并不严重，甚至耐药机理都不甚清楚，故现阶段对二线用药的开发对遏制耐药分支杆菌具有较大的使用价值。

对氨基水杨酸是最早发现的具有抗结核病活性的药物（Lehmann,1946），后常应用的是对氨基水杨酸的钠盐，随着异烟肼、利福平等抗结核药物的问世，对氨基水杨酸的使用逐渐减少。后一直作为二线抗结核用药和其他抗结核制剂诸如异烟肼、利福平合用延缓结核杆菌的耐药性。FDA曾批准的对氨基水杨酸的剂型有片剂、粉末和颗粒，目前除了美国JACOBUS制药的对氨基水杨酸肠溶颗粒（4g/袋）外，其他均已撤市。我国现无厂家生产，同时无进口，根据《药品注册管理办法》，本品属于化学药品注册分类3.1。对氨基水杨酸化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸；英文名：4-Amino-2-Hydroxybenzoic Acid。

[拟研究或解决的问题]

1.熟悉药品体内代谢动力学研究的一般流程；

2.建立有关物质和含量的分析方法；

3.对实验方法进行详细的方法学研究；

4.用建立的方法对本品进行人体药代动力学研究。

[采用的研究手段及文献综述]

1. 仪器与药品

本实验主要采用API3000串联质谱联用仪（LC-MS/MS）与3K15Sigma冷冻高速离心机。药品为浙江海正药业生产。

1. 参考文献

【1】世界卫生组织2014年全球结核控制报告。

【2】李良，傅瑜.耐药结核病的现状与展望[J].结核病与胸部肿瘤，2008，（2）：131~134。

开题报告内容：

对氨基水杨酸在健康人体的药代动力学

[研究的主要目的和意义]

结核病是一种由结核分支杆菌引起的古老疾病，与艾滋病和乙型肝炎一起成为当今国内威胁人类健康的三大传染病。结核病是一种顽固的慢性疾病，一旦感染发病，若不及时规范地彻底治疗，可以慢性带菌、复发、恶化、耐药，难以治愈，形成慢性传染源。世界卫生组织2014年公布的统计数据表明，全球有1/3的人感染结核分支杆菌，现有结核病人约3000万。每年新增病人约900万，每年死亡人数达到150万人。而2014年我国法定甲、乙类传染病发病和死亡统计数据显示，肺结核均居第二。近年来，由于多发耐药结核、结核菌与艾滋病病毒的双重感染和流动人口增多，结核病疫情出现回升，严重危害着广大人民群众的身体健康，已成为重大的公共卫生问题和社会问题。我国是世界上22个结核病高负担国家之一，结核病患者数量居世界第二位^[1]，严重制约我国经济和社会的发展。1995年底，世界卫生组织将每年的3月24日规定为“世界防治结核病日”，以纪念结核杆菌的发现者罗伯特·柯霍，并进一步呼吁各国政府，加强对结核病防治工作的重视与支持。

结核病的主要症状有：低热、盗汗、疲劳、食欲不振、体重减轻。肺结核局部症状有咳嗽、胸闷、气短、咯血等。有些病人在潜伏期、甚至进展期无任何症状，偶尔体检时才发现。每个器官和系统都可患病，其中以肺结核最为常见，主要通过呼吸道传染，也可以通过消化道、皮肤等途径传染，一旦感染发病，若不及时规范地彻底治疗，可以慢性带菌、复发、恶化、耐药，难以治愈，形成慢性传染源。

结核病这一存在约4000年的顽疾曾在很长的一段时间内都缺乏有效的治疗方法，随着链霉素在上世纪40年代被发现可以治疗结核病，抗结核药物被一一发现，对氨基水杨酸（1949）、异烟肼（1952）、吡嗪酰胺（1954）、环丝氨酸（1955）、乙胺丁醇（1962）、利福平（1963）等陆续上市，尤其是异烟肼，从根本上扭转了结核病治疗的局面，和其他药物联合使用的治疗方案曾得到了百分之九十以上的治愈率^[2]。

异烟肼、利福平、卡那霉素是具有杀菌作用的药物，而氧氟沙星、左氧氟沙星则具有一定的杀菌作用，乙胺丁醇和对氨基水杨酸等具有抑菌作用。按临床使用可以将抗结核药物分为一线药物和二线药物。一线药物有异烟肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EB）等，二线药物有卷曲霉素（CPM）、对氨基水杨酸（PAS）、环丝氨酸（CS）、卡那霉素（KM）等。

抗结核药物的临床使用

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