1、立项依据
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种常见的疾病。传统的细胞毒药物因缺乏作用靶标的选择性而往往产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。随着分子医学和分子生物学的发展，抗癌药物的研究已经从传统的，非特异性的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性药物发展。
1.1组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）分类及功能
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是目前最具有发展前景的一类非激酶抗癌靶标1，组蛋白的修饰是表观遗传调控的重要方式，表观遗传是指影响基因的转录活性而不涉及DNA 序列改变的一类基因表达的调控方式，基因有序的转录调控是细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞则可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关，HDAC通过对组蛋白去乙酰化作用，使DNA 结构更加紧密，从而抑制某些基因的转录表达。HDAC作为调控基因的关键蛋白酶，其功能异常已被证实与肿瘤的发生和发展有直接关系。通过对HDAC 功能的抑制，可以达到治疗肿瘤的目的。研究发现，HDAC共有11个亚型，分为四类，其中I类(HDAC1,2,3,8)、II类（HDAC4,5,6,7,9,10）和IV类（HDAC11）被认为是经典的HDAC，结构中都含有锌离子催化口袋。由于它们的催化去乙酰化活性都依赖于锌离子的参与，又称之为锌离子依赖型HDAC家族。目前发展的小分子HDAC抑制剂通常是指以经典的锌离子依赖型HDAC为靶点的化合物2。
研究结果表明，HDAC在细胞中的定位及在调控不同基因的转录复合物的分布中具有差异3。各种不同的亚型在体内的分布也各异，其中，第I类HDAC广泛分布于全身各个组织器官，主要定位于细胞核。而且，根据siRNA技术敲除HeLa细胞中的HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4以及HDAC7的基因，使其沉默表达，发现仅敲除HDAC4和HDAC7后，细胞形态并未发生改变，这说明HDAC1、HDAC2和HDAC3与细胞增殖关系密切，表明第I类HDAC可以作为肿瘤治疗的靶点。所以，选择性地作用于第I类HDAC抑制剂，是目前HDAC抑制剂作为抗肿瘤药物研究的一个重要方向4, 5。
1.2 HDAC抑制剂研究进展
HDAC小分子抑制剂种类繁多6, 7，如氧肟酸类的SAHA（已上市，2006），JNJ-26481585（I期临床）8，羧酸类的苯乙酸钠，酰氨基苯胺类的MS-275，MGCD0103（皆处于II期临床），环肽类的FK-228（已上市，2009）等。研究HDAC活性位点的结构特点，发现其都有着共同药效特征，以上市的氧肟酸类HDAC小分子抑制剂SAHA和酰氨基苯胺类抑制剂MGCD0103为例（Fig 3），一般都含有一个表面识别区（Cap）、连接单元（CU，connection unit）,连接区（Linker），锌离子结合区（ZBG，zinc-binding group）。
1）ZBG区：该区域是抑制剂与HDAC的催化中心锌离子的结合区域。HDAC抑制剂可以和酶中的锌离子形成双齿或单齿螯合作用。因此，ZBG通常为能与金属离子形成配位作用的基团，如氧肟酸，酰氨基苯胺，羧酸，三氟甲基酮，巯基等。氧肟酸作为锌离子结合基团，其对HDAC的抑制活性要高于其他类型的基团，并能达到nM级的抑制活性。但该结构类型对HDAC各种亚型不具备选择性抑制作用。酰氨基苯胺是目前研究较多的一个ZBG基团，它的活性较氧肟酸类要低，但其可以选择性作用于第I类HDAC，选择性与该基团的结构有关，因为第I类HDAC的ZBG区域口袋相对其它亚型较大，且附近还存在一个内部疏水性空腔9。所以，在酰氨基苯胺结构中，氨基或酰氨基的对位引入卤素，噻吩环或苯环取代基，则可明显提高对HDAC1的抑制活性，而对HDAC2，3的抑制活性稍低，对其他亚型不具备抑制活性10。
2）Linker区：该区位于HDAC催化口袋的疏水性通道中，起连接Cap与ZBG基团的作用。该区域可以是链状或环状结构，也可以是饱和烃类或不饱和烃类结构。
3）CU区：该区是连接Cap和Linker区的连接基团，通常是一些sp2杂化的基团，如羰基、酰氨基、磺酰氨基以及芳杂环等。由于两个苯丙氨酸残基的苯环位于催化口袋的入口处，且相互平行叠合，因此，当linker区基团的碳原子为sp2杂化时，则可以平面的形式，平行插入到两个苯丙氨酸的苯环之间，且能与其形成较稳定的pi;-pi;堆积作用。同时，sp2杂化的碳原子会使其邻近的芳香基团和脂肪链成约110的夹角，有利于抑制剂和活性位点边缘的残基相互作用，从而提高活性11。
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