FGFR抑制剂的设计、合成及生物活性研究文献综述

 2023-01-07 02:01

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究背景

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）属于受体型酪氨酸激酶，参与调节细胞的增殖、分化、迁移和存活等多个过程，并且调控胚胎发育、血管生成和成人的伤口愈合等生命过程[1]。近年研究显示FGFR的激活性变异和过度表达导致FGFR信号通路持续和过度激活，从而与肿瘤的发生和发展紧密相关 [2]。因此干扰或阻断该通路，寻找对FGFR具有高活性、高选择性的小分子抑制剂成为非常有前景的肿瘤治疗策略。

    1. 成纤维细胞生长因子（FGFs）及其受体（FGFRs）

在哺乳动物中，成纤维细胞生长因子（FGF）家族包括十八种配体，可以分为两个亚族：激素样FGFs（FGF19、21和23）和典型FGFs（FGF1-10、16-18和20）[3]。FGFs被硫酸肝素蛋白多糖（HPSG）隔离在细胞外基质，当信号传导时，细胞外基质上的蛋白酶或特异性FGF结合蛋白释放FGFs。随后，FGFs与细胞表面的FGFR结合，形成FGF、FGFR和HPSG的三元复合物 [4]。

到目前为止，科学家已经发现五种成纤维细胞生长因子受体（FGFRs），其中四种（FGFR1-4）是具有高度同源性的单跨膜酪氨酸激酶受体[5]。FGFR1-4均由三个区域组成：细胞外区域、跨膜区域和细胞内区域。而FGFR5与FGFs之间具有较高的亲和力，但它缺少细胞内酪氨酸激酶结构域，并且其功能至今未能确定[7]。

    1. FGF/FGFR信号通路

FGF:FGFR:HPSG三元复合物二聚使FGFR结构发生构象转变，导致细胞内酪氨酸激酶结构域和C端发生分子内转移磷酸化[5]。随后，下游信号主要通过两条途径进行传导：信号分别由FGFR底物2（FRS2）和磷脂酶Cgamma;（PLCgamma;）介导，从而使Ras依赖的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路和非Ras依赖的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt信号通路上调 [7]，最终产生不同的生物学效应，包括刺激细胞增殖、迁移和分化等。

FGF/FGFR信号通路同时还由通路上的几个节点处的反馈机制严格监控。例如，FGF诱导SPRoutY（SPRY）蛋白，而SPRY蛋白是一个重要的负调控因子，可以和生长因子受体结合蛋白2（GRB2）结合，从而中断下游信号传导。FGF信号还可以诱导MAPK磷酸酶3（MKP3）和类似FGF表达的蛋白（SEF），它们与底物竞争结合到受体上或引起受体去磷酸化[8]。并且细胞表面分子N-CAM和N-钙黏蛋白等其它分子可以减弱信号[7]。

    1. FGF/FGFR信号通路的致癌机制

近年来对FGF/FGFR信号通路的失调以及致癌机制的认识有了显著提高，配体激活的FGFRs发生失调可能存在以下几种原因 [1]：①细胞过度分泌FGF配体，从而激活大量的FGFR；②细胞产生剪切变体的FGFRs，导致受体的特异性改变，从而具有内源性FGF配体；③FGFR发生突变，导致受体二聚或激酶活化；④基因发生异位，导致FGFR与转录因子或启动子区域融合，从而使FGFR过度表达或活化；⑤FGFR的基因扩增，导致该受体严重夸大表达。另外，与癌症风险增加或预后不良有关的生殖细胞单核苷酸的多态性，以及正常负反馈机制的下调，都能导致FGF/FGFR信号通路失调。而该信号通路失调将导致其下游信号持续激活，这些失控的信号通路最终通过不同作用机制引起致癌效应，如刺激细胞增殖、迁移、分化和阻碍细胞凋亡等。

  1. 国内外发展现状

由于FGFRs在肿瘤发展中起到重要作用，它已逐渐成为各研究机构和制药公司抗肿瘤药物研发的热门靶点。基于FGFRs的作用方式，其抑制剂可分为两大类：①与FGFRs的细胞外区域结合的抗体或多肽，导致FGF无法与受体结合，从而抑制FGFR的二聚和活化；②与FGFRs的细胞内区域结合的小分子抑制剂，抑制FGFR的自磷酸化或抑制其对下游蛋白磷酸化的催化作用，从而阻断下游信号级联反应。

目前，许多制药公司已经研发出多个以FGFRs细胞内酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。但临床研究表明，大部分抑制剂为混合激酶抑制剂，包括brivanib、dovitinib、lenvatinib、ponatinib和nintedanib等。它们主要具有抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）和/或抗血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的药理活性，而对FGFRs的抑制作用较弱。虽然广泛的特异性可以增加这些化合物的疗效，但对多种酪氨酸激酶的抑制作用可能导致副作用的增加。

第二代化合物是有效的FGFR抑制剂，相对于VEGFR和其它酪氨酸激酶，它们对FGFR具有更好的选择性。它们中已经进入早期临床研究的有AZD4547[9]、BGJ398[10]和LY2874455[11]。体外研究表明，AZD4547和BGJ398对FGFR1-3的抑制能力强于对FGFR4的抑制能力，而LY2874455是一个广泛的FGFR抑制剂 [12]。

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