一．研究背景
疼痛，尤其是慢性疼痛一直是困扰人类健康的顽症。目前临床上常用的镇痛药物主要为两大类,即非甾体抗炎类和阿片类,代表药物分别为阿匹林和吗啡,前者可引起严重的胃肠道反应，后者有成瘾性，均具有一定的局限性。因而,近年针对新发现的镇痛药物作用靶点，研究疼痛机制成为寻找新的镇痛药物成为研究的热点。其中，关键的发现为瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1)。
人体中一些初级感觉神经元的末梢可感受伤害性刺激称为伤害性感受器，可将热、化学和机械性刺激传递至脊髓及脑内的特定区域,引起痛觉最终机体产生保护性反射。TRPV1广泛分布于这些伤害性感受器上，是一种对Ca2 有高渗透性的非选择性阳离子通道，在监测和调控伤害性刺激方面起到了重要作用，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程也中起到十分关键的作用。
由于辣椒素是该受体的激动剂，所以也称为辣椒素受体，其激动剂和拮抗剂都能起到镇痛效果。TRPV1激动剂的代表药物辣椒碱作为局部镇痛药已用于临床，对其类似物的研究也正在进行。与此同时，对TRPV1拮抗剂的研究逐渐得到重视，研究表明TRPV1拮抗剂在各种疼痛模型中也有治疗作用，能够抑制辣椒碱引起的伤害性感受和热痛觉增敏，尤其是减弱急性热伤害性感受和减少在不同炎症模型中的热痛觉增敏。但是最近研究发现，TRPV1拮抗剂伴随的体温过高副作用严重阻碍了其发展。因此，我们试图采用拼合原理设计合成新型的TRPV1拮抗剂，希望在保留镇痛活性的同时消除体温升高副作用。
二．研究思路
通过比较文献中的化合物和它们的类似物，ArpadSzallasi等大致总结了TRPV1拮抗剂的基本构效关系，可以归纳为：中间的氢键受体（HBA）/供体部分，两侧分别是疏水侧链和带有氢键受体的芳香基团。
喹啉类化合物具有多种药理学性质，能与炎症有关的多个靶点作用，如磷酸二酯酶4（PDE4）,肿瘤坏死因子（TNF）-alpha;转换酶和TRPV1受体。近年来文献报道了许多单取代的喹啉类TRPV1拮抗剂。除了喹啉和四氢喹啉，四氢异喹啉和异喹啉也是作用于TRPV1的重要药效结构。1994年Walpole等人报道了四氢异喹啉的硫脲类衍生物,具有TRPV1激动活性。实验室前期合成了一系列四氢异喹啉的硫脲衍生物，发现5位硝基取代能提高TRPV1拮抗活性。由于含硫的化合物在体内易引起胃肠道副作用、和粒细胞减少，故在保留四氢异喹啉5位硝基取代的基础上用氧原子替换硫原子，设计一系列化合物。
在合成一系列的化合物以后，通过生物活性测试，分别测定化合物的TRPV1拮抗活性，镇痛活性，对体温的影响，以及对胃肠道的副作用，从而确定新型TRPV1拮抗剂既有镇痛活性且不会引起体温升高副作用。
三．研究方案
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