开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
１综述：
1型糖尿病( type 1 diabetes mellitus，T1DM) 称为自身免疫性糖尿病，是由于自身免疫系统过强所引起的稳态紊乱。由于对自身抗体耐受性的丧失使胰岛beta;细胞损伤，机体无法产生足够胰岛素，所以患者必须注射胰岛素治疗。全世界目前约有3000 万1型糖尿病患者。糖尿病临床以慢性长期高血糖为主要特征，在疾病后期存在胰岛素抗性而并发多种综合征，如心血管疾病、糖尿病肾病等，严重影响患者的生活质量甚至最终导致死亡。遗传因素和病毒感染等均可诱导疾病发生。
临床研究显示，GLP-1及其类似物在1型糖尿病的治疗过程中具有重要的应用价值，胰高血糖素样肽1( GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素.食物消化时可促进GLP-1分泌到血管.从而发挥其生理功能。研究显示GLP-1具有多种生理功能:( 1)诱导前胰岛素基因的转。.促进胰岛素的生物合成和分泌(2)促进B细胞增殖分化抑制B细胞凋亡(3)抑制胰高血糖素的分泌(4)延迟胃排空.控制食欲.减少食物摄取。由此可见.GLP-1可以控制1型糖尿病的恶化。并能通过控制食欲降低体重增加的风险，从而弥补现有抗糖尿病药物的一些缺点。具有广阔的应用前景。然而.此肽N端的两个氨基酸残基在体内会很快被DPP- IV水解.从而使其失活. DPP-IV抑制剂因而成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点之一。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)又称CD26。DPP- IV是一类丝氨酸蛋白酶。它能够特异性地裂解GLP-1的N端二肽残基:Xaa-Pro或Xaa-Ala( Xaa为任意氨基酸)。是体内、外主要促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。DPP- IV在体内分布广泛。不仅存在于血浆，还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞，血管的内皮细胞等组织器官中，其中肾脏最多。
选择性抑制DPP-IV能提高体内GLP-1的浓度，延长其作用时间，同时也可以抑制胰高血糖素的生成，延长GLP-1刺激胰岛素分泌的持续时间。此外，在动物实验表明，短期或长期使用DPP-IV抑制剂均可显著促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃的排空，降低胰高血糖素的浓度，降低血糖和胰高血糖素水平，延缓胰岛素抵抗和糖尿病的发生及发展;在对DPP-IV先天性缺陷或突变小鼠的研究也发现，高脂饮食不会引起小鼠肥胖、胰岛素抵抗和高血糖，能避免低血糖、肥胖等并发症，从而达到治疗糖尿病的目的。
根据已有的文献报道，DPP-IV抑制剂从立体结构划分主要应包括3个部分，即2个口袋区S1和S2及1个连接区P1组成。2个疏水的口袋区从结构构型上来看，S1口袋区空间体积比较狭小，吡咯烷环2位具有亲电性基团氰基，4位具有体积较小的亲电基团，立体构型为S构型的单氟取代或双氟取代时有利于活性的提高;S2口袋区空间体积相对比较宽松，引入体积大的基团有利于化合物活性的提高。连接区P1区通过约2-3个碳原子长链将口袋区S1、和S2相互连接，同时该长链必须包含至少有1个氢原子的氨基时有利于活性的提高。从小分子DPP-IV抑制剂与靶标受体的结合作用方式来看，受体结合的主要活性位点分别是:①P1区的Glu205和Glu206残基末端的羧基能与含有氢原子的氨基相互以盐桥的形式比较紧密结合，当氨基上的氢原子被取代基团取代，由于电性和立体因素的原因，结合程度降低，活性下降。②s1区的Ser630，Tyr662和A sn710相互之间构成了1个狭小的口袋区，此外靶点的Ser630和Asn710适合与药物分子中极性亲电基团以氢键的形式相结合。③S2区的Tyr547, Phe357和Arg358相互之间构建了空间体积相对比较宽松的区域，其主要可以形成pi;-pi;共轭或形成范德华键的方式与受体结合。
预测连续性B表位的方法：首先要通过软件获得DPP-IV的氨基酸序列，之后算法输入这些氨基酸序列通过在线检测软件检测出可能的B表位。这些算法包括： (1)蛋白质的亲水性方案(hydrophilicity)，以Hopp 和 Woods 方案为代表，此方案认为蛋白质抗原各氨基酸残基可分为亲水残基和疏水残基两类。在机体内，疏水性残基一般埋在蛋白内部，而亲水性残基位于表面，因此蛋白的亲水部位与蛋白抗原表位有密切的联系。 (2)可及性方案(accessibility)，如Janin可及性参数， 指蛋白质抗原中氨基酸残基被溶剂分子接触的可能性 。它反映了蛋白质抗原内、外各层残基的分布情况。 (3)蛋白质可塑性预测方案(flexibility)认为蛋白抗原构象不是刚性不变的，其多肽链骨架有一定程度的活动性，活动性强的氨基酸残基即可塑性大的位点，易形成抗原表位 。(4)蛋白质二级结构预测方案(secondary structure)，认为蛋白质二级结构分析与蛋白质表位的分布关系密切，alpha; 螺旋、beta; 折叠结构规则，形态固定，常处于蛋白质的内部，难以与抗体嵌合，而 beta; 转角和无规则卷曲多处于蛋白质的表面，结构突出，有利于与抗体嵌合，成为抗原表位的可能性大。
- 立题依据：
DPP- IV抑制剂是通过增强内源性GLP- 1, GLP和PACAP的活性来促进胰岛素分泌，而GLP-1等激素仅在餐后血糖浓度上升时才由消化道L一细胞分泌.因此没有低血糖的危险。由于DPP- IV抑制荆能使GLP-1和GLP等促胰岛激素维持在生理水平，并增强胰岛细胞对血糖的敏感性，强化外周组织对葡萄褚的摄取，因此这类药物很适合糖尿病的早期治疗，延缓糖尿病的进程.临床研究表明，DPP-IV抑制剂能有效保护B细胞功能，刺激B细胞的增殖和分化，抑制B细胞凋亡，从而提高B细胞的质量和数量. DPP-IV抑制剂有很好的胃肠道耐受性，尤其在引起腹泻副作用方面。此外，DPP- IV抑制剂为口服制剂，并且一天只口服用一次，与胰岛素或外源GLP-1等注射剂相比大大增强了患者的依从性。目前，上市和临床研究中的DPP-IV抑制剂型糖尿病治疗药物显示出了卓越的疗效.通过对DPP- I V抑制剂更广泛和深入的研究，找到更合适的效果更好的DPP-IV抑制剂，为糖尿病患者带来希望。
３研究内容：
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
