B细胞淋巴瘤蛋白6
摘 要：Bcl-6是体液免疫反应和B细胞淋巴瘤的生成的一个主要调控因子,Bcl-6被认为是一种转录抑制因子,由于染色体发生易位,将导致Bcl-6在非霍齐金淋巴瘤中高表达,Bcl-6蛋白被发现在正常生发中心GC B细胞中高表达,许多B细胞淋巴瘤的发生正是因为生发中心GC B细胞中Bcl-6的表达异常所导致的。此外,新研究成果表明Bcl-6能调控Tfh细胞群的分化,在巨噬细胞中Bcl-6能负调控炎症因子IL-6的分泌,从而抑制巨噬细胞的增殖。对于Bcl-6的研究,主要集中在它生发中心GCB、T细胞的功能以及对它们的调控。
关键词：B细胞淋巴瘤蛋白6：免疫调节：淋巴瘤
- Bcl-6 基因概述
原癌基因Bcl-6作为抗凋亡家族成员之一,通过转录抑制功能参与调节体液免疫和B细胞淋巴瘤的形成。目前关于Bcl-6的研究主要集中在Tfh细胞和生发中心B细胞(GC B),其在固有免疫系统及自身免疫中功能的研究相对较少。在本研究中,我们首次发现巨噬细胞Bcl-6能够调控Th17细胞的分化及自身免疫疾病之一多发性硬化症的发生发展。
Bcl-6 基因位于染色体 3q27 并编码一个转录抑制因子，1993 年被正式克隆[1]。 近年来，分子生物学技术的发展为研究 Bcl-6 蛋白与其他靶基因之间的相互作用提供了便利。近年来，最引人瞩目的是发现体细胞高频突变（somatic mutation，SM）和其他的基因事件下调 Bcl-6 基因的功能， 并显示其参与了 B细胞转化形成淋巴瘤的过程[2]。 最近，建立了模拟人类非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma，NHL)中Bcl-6 基因异位的小鼠模型，从而为我们深入研究针对 Bcl-6 原癌基因和它的产物的新型化学药物提供可能[3]。
2.Bcl-6 基因的功能
2.1Bcl-6 基因和自身免疫
Bcl-6 编码基因位于 3q27，全长 26Kb。 第一内含子 5′末端含有高度保守序列， 为其转录调控区。根据剪接方式的不同，Bcl-6 基因可以生成 3.8Kb 和12Kb 两种不同的转录本，区别在于是否含有外显子1B 区域。 ATG 起始密码子位于第 3 个外显子。 Bcl-6 基
因第 1 个内含子高度保守与第 1 外显子在 5′末端非编码区域共同构成可能的调节区 域[4]，淋巴瘤中这个内含子发生了高频率的基因改变。 功能性 Bcl-6 蛋白是含有 706 个氨基酸的转录抑制因子， 其功能主要通 过 BTB/POZ（bric-a-brac，tramtrack，broad complex/pox virus zinc） 结构域和 5个锌指结构域（ZF）实现。 BTB/POZ 介导的蛋白质—蛋白质之间相互作用是 Bcl-6 蛋白具有转录抑制活性 的 基 础。 ZF 与 染 色 体 STAT-6 编 码 序 列 结 合 是Bcl-6 蛋白发挥转录抑制作用的桥梁[5]。 Bcl-6 蛋白在生发中心形成和维持生发中心 B 细胞的存活中起重要作用。 这种作用主要通过调控 Th2 细胞因子表达来实现的[6]。 此外 Bcl-6 还可以阻断 BCR 受体结合导致的 B 细胞活化过程及 Blimp/PRDM1 介导的B 细胞向浆细胞转化过程[7]。 最近研究表明 Bcl-6 还可以下调 p53 基因促凋亡作用使 GCB 得以生存[8]。在生发中心形成过程中，SM 是生发中心样（GCB）细胞产生免疫球蛋白可变区多样性和类 别转换的 基础。 在此过程中频发的染色体断裂激活 p53 蛋白的表达则会导致细胞凋亡而导致生发中心无法形成。Bcl-6 蛋 白 可 以 通 过 抑 制 p53 蛋 白 表 达 来 避 免 GC细胞凋亡，保证生发中心形成和维持。
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