文献综述
1、本课题研究的意义和价值
帕金森病(Parkinsons disease, PD)是人类常见的神经退行性疾病之一，其发病率仅次于阿尔茨海默病(AlzheimerDisease)。据报道，65 岁以上人群中帕金森病的发病率为1%，45岁以上人群中发病率为0.4%，平均发病年龄是55 岁[1-2]。由于帕金森病的病因尚不明确，目前所有针对帕金森病的治疗都是控制症状，暂不能根治。因此探讨PD病因及发病机制对于PD的临床治疗具有非常重要的指导意义。
2、课题研究的现状及发展趋势
帕金森病是一种突发的，缓慢进展的中枢神经系统变性疾病，其临床特征主要是静止性震颤、运动迟缓和肌强直[3]。帕金森病的病理特征主要是黑质多巴胺(Dopamine, DA)能神经元选择性变性死亡以及变性神经元内出现路易小体。
研究表明，帕金森病的发生与遗传变异、环境和年龄等因素有关，但其发病机制尚未完全阐明。只有大约 5%的帕金森病病例与遗传因素有关，绝大多数帕金森病病例都是散发的。现有研究表明，线粒体功能障碍、免疫炎症、路易小体沉积、氧化应激损伤及细胞凋亡等相互作用可能会导致PD[4]。alpha;-突触核蛋白是路易小体的主要成分，其在帕金森病的发病过程中有重要作用，其异常表达及大量聚积是PD病理机制的核心[5]。这些因素共同作用于中脑黑质多巴胺能神经元，使DA能神经元变性坏死。DA是一种重要的内源性儿茶酚胺，其效应主要集中在中脑黑质神经系统部分，发挥控制运动、学习、工作、记忆、认知和情绪等多方面作用。中脑黑质区域 DA 能神经元损伤，将会导致黑质纹状体通路变性，DA分泌明显减少，引起PD运动症状，包括静止性震颤，肌强直，运动迟缓和姿势不稳等[6]。
目前对于PD的治疗主要有以下手段：药物治疗、外科手术治疗、基因治疗和细胞移植治疗，后两种方法尚处于实验研究阶段，临床上主要采取药物治疗和外科手术治疗。目前治疗帕金森病的药物有抗胆碱能药、抗组织胺药、左旋多巴类药、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶 B 抑制剂、儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂等，外科治疗有“细胞刀”技术、射频毁损治疗、苍白球切开术、深部脑刺激术、多巴胺能神经细胞移植等[7]。左旋多巴被认为是PD治疗的金标准，它可以通过血脑屏障在脑内转化成DA，补充因DA能神经元变性死亡导致的DA的不足。虽然左旋多巴能够显著改善PD患者主要的运动症状，但长期使用效果明显下降，甚至药效消失，并出现一系列的不良反应，如症状波动以及不自主的运动产生。此时只能借助于手术治疗来控制症状了。由于PD的早期诊断非常困难，当病人出现症状时，脑内的DA能神经元己经死亡70％以上。而临床上无论是药物治疗还是手术治疗都是对症治疗，尚无有效的治疗手段能够恢复变性神经元，亦不能阻止残存的DA能神经元继续丢失，故而不能根治疾病[8]。
组蛋白的乙酰化调控是表观遗传学的一个重要内容，对细胞内的增殖、分化和凋亡起着重要的调控作用，与多种神经退行性疾病的发生和治疗密切相关。许多研究表明：遗传因素所引起的PD发病可能是由表观遗传机制的改变所致。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类蛋白酶，在真核生物的染色体或染色质中与组蛋白乙酰化酶（HAT）共同参与调节组蛋白的乙酰化水平并维持组蛋白去乙酰化和乙酰化的动态平衡状态，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。许多研究表明，HDACS对神经元细胞的增殖分化及认知和记忆有重要作用，因此一旦HDAC和HAT的平衡被打破就将导致一些与神经相关的疾病[9]。研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）具有一定的神经元保护作用，尤其在神经系统变性疾病、神经系统恶性肿瘤方面，能够阻止疾病的进展、延缓病程，因此对神经退行性疾病的早期诊治及特效药的研发有一定的指导意义。HDACI通过提高组蛋白乙酰化水平，还可上调神经胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子的基因表达，从而发挥神经保护及神经营养作用[10]。
N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide（HGC）是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可抑制 HDAC 的活性，具有良好的临床应用前景。本实验猜测HGC同样具有神经保护作用，为治疗帕金森提供更好的解决方法。近来有研究发现，HDACi可以抑制MPP 诱发的多巴胺能神经元的死亡[11]，但它的具体作用机制尚不清楚。所以对 HDACS 及其抑制剂的研究对神经系统疾病尤其是神经系统变性疾病的进一步更深入的认识及指导临床诊疗均具有深远意义。
本实验通过1- 甲 基 -4- 苯 基 -1,2,3,6- 四 氢 吡 啶 （MPTP）建立PD小鼠模型[12]。MPTP被用于制作动物帕金森模型，其基于PD 中存在线粒体功能障碍，MPTP中毒模拟 PD 中发生的线粒体功能障碍[13]。MPTP产生实际的毒物代谢物是环境毒素1-甲基-4-苯基吡啶（MPP ），MPP 能够降低多巴胺能神经细胞的生存活力，导致大脑黑质和纹状体等部位的多巴胺能神经元数目减少，多巴胺含量降低，因而被用于实验研究中PD 模型的制作[14]。MPP 神经毒性的具体作用机制尚不明确，大多认为与线粒体损伤、氧化应激反应的激活、细胞周期阻滞及 JNK 等细胞信号转导通路诱导的细胞凋亡相关，然而近来有研究者表示 MPP 诱导的细胞凋亡可能与组蛋白的乙酰化水平的改变有关[15]。
目前HDAC及它们的抑制剂在神经系统疾病治疗方面已经取得了一定的成果，某些HDACS和大部分HDACI是具有很好的神经保护作用的，然而HDAC对基因蛋白表达水平的影响，是复杂的、多样的。不同类型的 HDACS 及其对应的不同类型抑制剂在不同种类的细胞中，在不同的时期及作用在不同的条件下他们发挥作用可能是不同的，因此同一种药物可能治疗同一种疾病会产生完全相反的治疗效果甚至会加重疾病的进展。由于目前人们对于表观遗传基因表达调控的认识仍然相当有限，对 HDAC 及其抑制剂的相关研究也还只是冰山一角，以及神经系统疾病本身的发病机制就比较复杂且疾病进程时间较长、许多药物需要透过血脑屏障才能发挥其治疗作用，因此对于 HDACS 及其抑制剂治疗神经系统疾病的进一步更深入广泛的研究是非常有必要的，然而这也为目前包括大部分神经变性疾病在内的难治性神经病提供了一个很好的治疗靶向。
而HGC作为一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过MPTP进行诱导PD小鼠的模型，模型给药HGC，通过免疫组化、免疫荧光、Western blot等实验，来研究HGC对帕金森疾病的影响，以验证HGC能否更好的发挥抗PD作用。
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