柠檬苦素类化合物逆转肿瘤多药耐药活性筛选
前言
临床医疗水平发展迅速，很多疾病都可以得到有效的治疗，但是肿瘤还是医学界的一大难题。近年来，肿瘤发病率呈逐年上升的趋势，2012年我国新发恶性肿瘤病例约358.6万。[1] 在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞生长不受控，基因组动态改变。[5]化疗是治疗肿瘤的一个有效治疗方法，在临床化疗的过程中，由于长期使用一定剂量的化学药物，使肿瘤细胞长期接触同种化学药物而产生多药耐药。多药耐药(multidrug resistance) 定义为对多种具有不同结构及药动力学作用的药物产生交叉耐药性。[2]从而影响药物疗效及患者预后。[3]研究发现P-糖蛋白的过表达在肿瘤多药耐药中扮演着重要的角色。[2]
1.P-糖蛋白研究进展
P-糖蛋白是细胞膜上一种高表达的磷酸化糖蛋白它能够利用ATP水解的能量将疏水亲脂性药物泵出细胞外从而实现肿瘤的耐药! 目前P-糖蛋白抑制剂已经发展到了第三代!第一代 P-糖蛋白抑制剂包括维拉帕米、环孢素 A、他莫昔芬和一些钙调节蛋白拮抗剂! 在体外实验中可以逆转甚至完全逆转肿瘤多药耐药! 但在体内试验中由于自身的剂量限制性毒性不能达到体外有效逆转多药耐药所需要的浓度!第二代P-糖蛋抑制剂主要是通过对第一代P-糖蛋白抑制剂进行结构改造而合成主要包括右维拉帕米、右尼古地平、伐司朴达、比立考达等!第三代P-糖蛋白抑制剂是通过构效关系和组合化学技术来弥补第二代P-糖蛋白抑制剂的不足。主要包括zosuqiodar (LY335979)、ONT-093 (OC14-093)、laniquidar (R101933)、elacridar (GF120918)和tariquidar (XR9576)，其中有很多已进行临床相关研究。[4]
2.柠檬苦素类化合物
柠檬苦素类化合物是一类高度氧化的四降三萜类植物次生代谢产物，主要存在芸香科和楝科，在叶柄花科和苦木科也有少量的分布。大量动物实验表明，柠檬苦素类化合物具有抗癌、抗菌、抗疟药、抗病毒、杀虫和一些其他对人体的药理作用，所以，在功能食品、保健品以及植物天然活性药物的开发方面具有广阔的前景。[6]迄今为止已分离到大约300 多种柠檬苦素类似物，柠檬苦素类化合物是一种具有高度氧化的三萜类诱导体结构[7]。柠檬苦素类化合物主要包括四环均完整型、A－环开环、B－环开环、C－环开环、A,B－ 环开环型等［8］。
3.肿瘤的耐药机制
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