高氨与血脑屏障上BCRP转运体功能与表达改变关系
[研究的目的和意义]
肝性脑病是由于严重急性或慢性肝功能障碍，是大量毒性代谢产物在体内聚集，经血循环入脑，引起的中枢神经系统功能障碍（排除其他已知脑部的神经心理异常综合征）。临床上以意识障碍为主的一系列神经精神症状，最终出现昏迷。肝性脑病是各种肝脏疾病的晚期并发症(在我国主要是慢性乙型肝炎引起),其发病机制至今未完全明了,其中以氨中毒理论的研究最多,最确实有据.因此对肝性脑病的治疗最可行的方法是降低血液和组织里的氨浓度。临床上60%-80%的肝硬化和肝性脑病患者可检测到血氨增高，经降氨治疗后，其肝性脑病症状明显缓解，表明血氨增高对肝性脑病的发展起十分重要作用。正常人体内氨的生成和消除保持着动态平衡，严重肝脏疾病时，由于氨生成过多清除不足，引起血氨增高及氨中毒（ammonia）。过多血氨可通过血脑屏障进入脑内，干扰脑细胞的代谢和功能，导致肝性脑病。
[拟研究或解决的问题]
肝损伤病人，有很大部分比例是伴有肿瘤，需要进行抗癌治疗。而多数抗肿瘤药物如米托蒽醌，伊马替尼本身就是BCRP的底物。因此，肝损伤时，除了因肝脏药物消除代谢能力受损，导致血药浓度升高外，BBB上BCRP 的功能与表达改变，也必将引起药物在脑内分布改变，从而影响药物中枢活性与毒性。为此，我们拟以Bcrp为研究对象，考查在高氨血症大鼠BBB上Bcrp 功能/表达改变的关系。
鉴于高血氨是肝损伤，尤其是肝性脑病发生伴随的主要特征，给大鼠腹腔注射铵盐，制备高氨血症大鼠，研究：1）高氨血症大鼠BBB上Bcrp的功能与表达是否发生改变；2) BBB 上这些ABC转运体功能/表达的改变与高血氨的关系，从而分析BBB上BCRP功能与表达改变在肝性脑病中的作用。3) 分析高血氨是如何改变BCRP等ABC 转运体功能/表达的改变。初步考虑从蛋白降解及MAPK通路进行考察。 其研究成果对于BCRP在肝性脑病中地位与作用，可能的药物中枢不良反应预测均具有十分重要的意义。
[采用的研究手段及文献综述]
1．实验技术：动物实验，HPLC, LC-MS/MS，细胞培养和western blot
2．实施路线和方法
采用Western blot以及特异性底物哌唑嗪（BCRP底物）研究在高氨血症大鼠脑组织中BCRP表达与功能；细胞水平上，在BBB细胞模型rBMEC上，考察氨对BCRP等转运体功能和表达的影响及其是如何造成这种影响和相关调控通路的探索。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
