酶拆分在手性非天然氨基酸及其衍生物的制备中的应用
- 研究的主要目的和意义
氨基酸是蛋白质的基本组成单位，在蛋白质中发现的二十种天然氨基酸中，只有甘氨酸没有手性，其他均为L构型。天然氨基酸价廉易得，但种类有限，而非天然构型氨基酸因为其结构的多样性更为广泛，在药物化学、有机化学及生物和生化研究中得到了越来越广泛的应用，其中最主要的应用之一是对多肽的修饰。多肽药物广泛用于内分泌、免疫、神经、肿瘤、细菌病毒感染等疾病的诊断与治疗，由于具有生物活性高、药物剂量小、产业化开发优势明显等诸多优点，多肽药物已成为当前国际新药研发的重要方向之一。然而，有诸多因素限制天然多肽成为临床用药： 1） 易于酶解而导致代谢稳定性差、 半衰期短；2）相对于小分子药物和大分子蛋白药物，治疗活性有待提高；3）不易通过血脑屏障和细胞膜；4）缺乏靶向性，有一定的毒副作用；5）仍可能引起一定的免疫反应。引入非天然氨基酸结构单元是一种非常有效的方法以克服天然多肽类药物的内在缺陷，提高多肽药物的成药性。另外，氨基酸是有机合成中最重要的手性源之一，因此，发展高效的合成手性非天然氨基酸的方法在新药研发和有机化学领域均有重要的意义。目前获得单一构型氨基酸的方法主要有两大类：一类是蛋白质水解、微生物发酵、利用酶或化学不对称合成，直接得到单一构型氨基酸的方法，另一类是先通过化学法合成外消旋氨基酸，然后进行手性拆分，从而得到单一构型氨基酸的方法。对于L型和D型都有利用价值的氨基酸而言，后一种方法更具应用前景：首先，化学法合成步骤简单，成本低廉；其次，拆分后的产品组分单一，更易分离和纯化，从而大大降低了生产成本。而在拆分方法的选择上，酶法具有绿色环保，反应条件温和等优点，极具发展前景。生物法拆分氨基酸，主要有酶法和微生物法两类。
二．拟研究或解决的问题
目前，非天然氨基酸的合成有很多方法：
- 固定化酶催化[1]，如利用亮氨酸脱氢酶及能使辅因子再生的乳酸脱氢酶还原alpha;- 酮酸制备：
- 从手性合成1,4-N,N-[(S)-苯乙基]- 哌嗪-2,5-二酮开始进行氨基酸的不对称全合成，此法方便实用，具有高度的立体选择性（＞98%），可以用这个方法大规模的合成一些非天然的alpha;—氨基酸[2]。
3.采用手性配位中间体，苯基锂与亚胺不对称加成的方法合成alpha;-氨基酸[3]
此法由醛类化合物与4-甲氧基苯胺缩合生成化合物2，再通过苯基锂和化合物1加成得到S-化合物3，经硝酸铈铵氧化消去PMP后与醋酐反应生成化合物4，再在三氧化钌和高碘酸的作用下氧化生成化合物5。
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