一、课题背景
慢性阻塞性肺炎(COPD)是以肺气肿和支气管受阻为特征，以呈进行性发展的气流受限为主要表现形式的疾病，患病人数多，死亡率高。至2030年COPD将可能成为世界第三大致死性疾病。目前中国COPD的总体患病率为8.2%，在中国患者人数已经超过4000万。到目前为止，尚无药物能够有效地用于COPD的治疗能够有效地用于COPD的治疗[1]。
罗氟司特,化学名为3-（环丙甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺，是1993年由德国安达(Altana)公司开发的一种新型选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，它能够阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。罗氟司特于2010年7月和2011年3月分别被欧盟和FDA批准用于临床，在治疗中已取得良好的效果。罗氟司特结构式如图1。
分子式：C17H14Cl2F2N2O3；分子量：403.22
图1罗氟司特结构式
罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱2~3倍，也具有较高的PDE-4选择性，在人体内约90%的PDE-4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产生。健康人口服罗氟司特500mu;g(每日1次)，24h后罗氟司特N-氧化物的游离血药浓度约为1～2nmolL－1，其血浆蛋白结合力约为97%。吸烟对罗氟司特药动学的影响较小[2]。罗氟司特主要表达于与哮喘有关的炎症细胞，包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞。该药能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，可防止cAMP降解，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的临床治疗上获得了较好的疗效。罗氟司特还能明显延缓呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。罗氟司特为每日1次用药的口服片剂，须与其他支气管扩张药合用，适用于有频繁加重病史的慢性支气管炎及相关严重COPD的成人患者，并可以维持治疗。其适应症为:重度COPD患者与支气管炎相关的咳嗽和痰多。FDA批准的罗氟司特用药指导信息显示，其有潜在的精神健康风险，包括情绪、思维或行为的改变，以及不明原因的体重减轻。罗氟司特不被期望用于COPD其他症状，包括肺气肿的治疗。罗氟司特不能用于突发性呼吸问题(急性支气管痉挛)的治疗，也不推荐用于18周岁以下的患者。有报道的主要不良反应包括:腹泻、恶心、头痛、失眠、背痛、食欲低下和头昏。
药物的杂质是指药物中存在的对治疗无积极作用或者影响药物的稳定性和疗效，对人体有害的物质。杂质的研究是化学药品研发过程中的一项重要内容，包括选用合理科学的分析理论，准确严谨的分辨过程与精确的测定则质含量的操作方法，通过运用毒理学、综合药学及临床医学的研究结果来确定杂质的合理范围。在整个药品研发的系统过程中，我们始终在进行杂质的研究与试验，因为药品本身的药理活性和药品研发过程中所产生的杂质在很大程度上可能导致药品在使用过程中产生不良的反应。因此正确规范的对杂质进行研究分析具有一定的必要性，最终将其控制在一个安全、合理的范围之内，将直接影响到上市药品的质量和安全。药物中的所有杂质都会不同程度地影响药物的稳定性和安全性，当杂质达一定水平就会产生毒副作用。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。因此有必要在药物的生产和贮存过程中严格的控制药物杂质的含量，并且加强研究，对存在的杂质作出确切的评价。杂质检查是控制药物质量的一项重要指标。药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。建立安全有效、技术先进、经济合理的药品质量标准是考察药品质量，保障用药安全的基础[3]。
药物中含有的杂质不仅无治疗作用，还可能会影响药物的稳定性和疗效，甚至产生毒副作用危害人们的健康，因此药品中的杂质能否得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。药品中的杂质按照其来源可以分为一般杂质和特殊杂质：一般杂质是指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，其结构和毒性一般是已知的，检查方法和限度要求有一定的通用性，且各国药典、指导原则中也多有收载，故研究相对简单；特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，这类杂质随药物的不同而不同，化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系[4]，影响因素众多，无通用的方法，因而对药物的有关物质检查的研究已成为药物质量标准研究的关键环节。随着分析技术的不断发展，色谱法、光谱法及色谱-光谱联用技术等多种技术手段用于药物中的杂质分析，包括对杂质的结构确证和方法学验证等，以建立完整的有关物质研究方法体系。
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