利伐沙班原料药的含量测定方法学研究
一、课题背景：
利伐沙班（Rivaroxaban）化学名为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，是由德国的拜耳医药保健股份公司研制开发的口服活性的Xa因子抑制剂。本品于2008年9月16日首次在加拿大上市，适应症为髋或膝关节置换术中预防静脉血栓的形成。2008年10月3日在英国上市，适应症为整形外科术中预防静脉血栓的形成。2008年10月后德国等欧盟各国也陆续上市，上市的商品名为Xarelto，规格10mg的片剂。随后，2009年1月1日在澳大利亚上市，2009年3月15日在韩国上市，2009年7月3日中国上市，2011年7月1日美国FDA批准上市。
2011年11月4日在美国又批准上市了规格为15mg和20mg的片剂。随后，15mg和20mg的片剂也在欧盟和日本被批准上市。2013年5月24日欧盟批准2.5mg利伐沙班上市，该规格的利伐沙班每日2次，每次2.5mg，和阿司匹林（日剂量75-100mg）或阿司匹林和氯吡格雷（日剂量75mg）或噻氯匹定合用，用于预防急性冠脉综合征发作后动脉粥样硬化事件。
利伐沙班的适应症包括：（1）用于降低非瓣膜性房颤患者的中风和全身性栓塞的风险；（2）用于治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），并可用于降低DVT和PE的复发风险；（3）在患者膝关节或髋关节置换手术中，用以预防深静脉血栓和肺栓塞的形成；（4）用于预防患者急性冠脉综合征发作后的动脉粥样硬化事件。
利伐沙班是全球首个口服直接Xa因子抑制剂，对Xa因子具有高度的选择性，其对丝氨酸蛋白酶Xa因子的选择性是对其他丝氨酸蛋白酶( 如凝血酶、胰蛋白酶、纤维蛋白酶等)的76 万倍，除了可以抑制呈游离状态的Xa因子外，还可抑制结合状态的Xa因子，对血小板聚集没有直接作用，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。
Xa因子位于内源性和外源性凝血途径的交汇点，主要催化Ⅱ因子(凝血酶原) 向Ⅱa因子(凝血酶) 转化。由于凝血过程中存在生物信号的放大，一个Xa 因子抑制剂分子能抑制 138 个凝血酶分子的生理效果，因此Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂更为有效。这也是利伐沙班优于其它抗凝药，前景广阔的原因之一。
二、研究目的与意义：
血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制Xa因子的口服抗凝药。通过直接抑制Xa因子可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司联合研制开发，目前利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药物。研究发现，利伐沙班能防治静、动脉血栓，用于治疗心房颤动、冠心病、预防脊柱手术后深静脉血栓等，并考虑将其用于牙科护理中。现已逐渐取代传统抗凝药华法林、双香豆素、小分子肝素等。与传统抗凝药相比，利伐沙班是一种非常有优势的药物，它疗效确切、生物利用度高、不需要不断监测、量效关系稳定、抗凝效果可预测、临床使用方便。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。可见研究开发利伐沙班及其制剂的上市具有非常重要的社会和经济价值。
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