M351-0056在大鼠体内的药代动力学研究
1.课题背景
1.1 VISTA
T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域 (VISTA，基因名Vsir) 是一种I型跨膜蛋白，由一个N末端IgV结构域、一个约30个氨基酸（aa）的柄、一个跨膜结构域和一个95个氨基酸的细胞质尾部组成。VISTA是一种新型的免疫检查点分子，属于B7家族，稳定状态下在淋巴细胞和髓样区室均广泛表达，在免疫系统中具有独特而重要的体内平衡作用。[4]
对许多肿瘤模型、自身免疫疾病模型和临床样本的研究表明，VISTA具有重要的调节作用，并具有作为治疗剂或联合药物靶点的潜力[4]。VISTA可抑制T细胞应答的负向免疫检查点分子, 主要表达于造血细胞, 具有受体和配体的双重功能, 在肿瘤微环境和肿瘤浸润淋巴结中表达升高。VISTA可抑制T细胞对肿瘤抗原的应答, 抑制T细胞分化为调节性T细胞 (Treg) , 降低白细胞介素2 (IL-2) 的产生, 具有免疫抑制和免疫调节的功能。但是VISTA并不会对B细胞的增殖产生影响。VISTA与转移性黑素瘤、诱导性黑素瘤和年龄相关的炎症表型的发生相关, 并且具有与不同于程序性死亡蛋白1及配体1(PD-1/PD-L1) 信号通路, 联用VISTA/PD-1的单克隆抗体可取得更好的治疗效果。此外, VISTA在小鼠急性移植物抗宿主疾病模型上也表现出显著的调节作用[3]。
1.2银屑病
银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤疾病，也是临床上最常见的自身免疫性疾病之一。根据临床特征可将银屑病分为寻常型银屑病、脓泡型银屑病、红皮病型银屑病和关节病型银屑病等4个类型[2]。常见皮损表现鳞屑性红斑，皮损境界清晰，厚层鳞屑可高出皮肤表面，可伴有明显瘙痒。好发于青壮年，皮损多见于头皮、四肢关节伸侧，亦可泛发于全身皮肤。男性稍高于女性。发病年龄多在青壮年时期，病程较长，治疗后病情仍容易反复，具有在冬季加重，而在夏季明显缓解的特点，即冬重夏轻。[1]
1.3M351-0056
M351-0056是一种活性小分子，其结构如图1所示。研究表明，M351-0056对自身免疫性疾病调节蛋白VISTA具有较高的亲和力，并可能通过JAK2-STAT2调节VISTA蛋白的功能[4]。
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