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内容：
一.选题意义：
根据2018年全球肿瘤统计报告显示，约有210万女性新诊断为乳腺癌，约占全部女性肿瘤的1/4，乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，也是女性肿瘤死亡的主要原因1。2015年，中国约有268 600例乳腺 癌新发病例和69500例乳腺癌死亡病例，分别占肿 瘤新发病例和女性肿瘤死亡病例的15.1%和6.9%2。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor 2，HER2）阳性乳腺癌占所有乳腺癌的15%~30%3。HER2阳性乳腺癌是恶性程度最高的一种乳腺癌亚型，具有复发率高、预后差等特点，患者的疾病恶化和死亡风险均较高4。人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗于1998年被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌，是首个针对HER2的乳腺癌靶向治疗药物。HERA（Herceptin Adjuvant）临床Ⅲ期试验表明，早期HER2阳性乳腺癌术后患者接受曲妥珠单抗治疗后，患者的术后1年无病生存率可以提高32%5。曲妥珠单抗联合化疗治疗晚期HER2阳性乳腺癌，可以明显延长患者的无瘤生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），是目前治疗该类乳腺癌的最佳一线靶向治疗药物。虽然曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的疗效显著，但多数患者治疗后可出现原发性或获得性耐药，导致至少70%的HER2阳性乳腺癌患者出现了疾病进展6。本课题即针对曲妥珠单抗的耐药机制进行探究，以期待对临床治疗预后差以及耐药性的问题提出指导意见以及解决方案。
二．研究方向动态以及本文创新点：
研究方向动态：目前针对曲妥珠单抗的耐药机制研究较全面的机制主要有
1.LMO4：LMO4蛋白下游调控的Bcl-2基因从而导致人HER2阳性乳腺癌细胞对曲妥珠单抗耐药7, 8
2.Bc1-2结合抗凋亡基因：Bcl-2结合抗凋亡基因（Bcl-2 associated athanogene 1，BAG1）属于分子伴侣家族，可以与Bcl-2形成复合物，具有抗细胞凋亡的作用，在基因转录、信号转导、细胞增殖等过程中发挥了重要作用。目前，已有多项研究证实，BAG1高表达与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关9
3.IGF-1R：一项针对184例女性乳腺癌的研究证实，血清IGF-1的含量与发生乳腺癌的风险性呈正相关，且约50%的乳腺患者的IGF-1R转录增加10。肿瘤的形成与IGF-1R信号分子[磷酸化AKT、ERK1/2和信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）]的水平升高有关。曲妥珠单抗仅在IGF-1R信号降低的情况下，才能抑制过表达HER2受体的细胞生长。相关研究显示，当IGF-1R过表达与雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信号通路增强结合时，可出现曲妥珠单抗耐药，且IGF-1R mRNA 高表达也可激活MTOR信号通路，使曲妥珠单抗产生耐药性11。在曲妥珠单抗耐药乳腺癌细胞中，IGF-1R刺激可以引起HER2磷酸化增加，而抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性可以导致HER2磷酸化水平下降，同时导致曲妥珠单抗耐药乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性增加；但是，在曲妥珠单抗敏感乳腺癌细胞中，并未发现上述现象。提示IGF-1R和HER2仅在曲妥珠单抗耐药乳腺癌细 胞中存在异二聚体结合，从而导致细胞产生曲妥珠单抗抗性12。
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