【详见附件】一、课题背景及目的化学蛋白组学能通过寻找设计小分子探针来帮助了解蛋白质的功能，并能够定量描述天然生物系统中靶标的参与性和选择性，对配体及药物开发具有重要价值。
小分子探针，作为一种通用探针可用来干扰蛋白功能，并成为主要的人类疾病治疗试剂之一[1]，但是人体内大部分蛋白缺乏选择性化学配体，甚至某些蛋白不具有成药性[2]，阻碍了药物发现。
共价配体(Covalent ligand)由于具有较好的识别特性和反应活性，成为潜在的蛋白靶向位点，使更多的蛋白能够被小分子靶向结合。
亲核氨基酸在催化和提供翻译后修饰位点(post-translational modification sites)中起着重要作用，并影响蛋白功能。
原始的共价探针通常靶向酶活性位点内的需催化的氨基酸残基，特别是具有强亲核性的丝氨酸[3]和半胱氨酸[4]残基，但最近在共价配体开发研究中还发现了能与不同蛋白质类别的非催化半胱氨酸反应的亲电小分子，包括激酶[5, 6]，GTP酶[7]和非酶蛋白（例如，核输出因子[8]）。
尽管如此，Stephan等人[9]发现含有可靶性的半胱氨酸的蛋白只占总蛋白的约20%，因此欲实现更完整的人类蛋白质组谱图则需要更多的氨基酸作为共价探针的来源。
赖氨酸(Lysine, Lys/K)在发挥蛋白质功能中扮演着重要作用，由于其ε-氨基的亲核作用，赖氨酸常处于酶活性位点[10, 11]或蛋白-蛋白互作区域[12]，并可以作为翻译后修饰的位点（如乙酰化[13]，甲基化[14, 15]和泛素化[16]）。
蛋白质功能区的单个赖氨酸残基易被亲电小分子修饰，例如渥曼青霉素[17]可以靶向结合PI3K激酶活性位点中的赖氨酸，以及活化酯能与甲状腺素运载蛋白(TTR)[18]中的赖氨酸反应。
此外，其他能与蛋白中赖氨酸残基反应的亲电试剂还包括：二氯三嗪[19, 20]，咪唑酯[21]，2-乙酰基苯硼酸[12, 22]，异硫氰酸酯[23, 24]，吡唑烷基羧胺类[25, 26]，磺酰氟[27, 28]和乙烯基磺酰胺[29]。
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