开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
药剂学（pharmaceutics）是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门学科。即以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科学[1]。随着时代的进步，新技术的出现为新剂型的发展提供了的技术支持，剂型也在逐渐多元化的发展。从时间上来讲，现代药物制剂的发展大致经历过四个阶段：第一阶段，是传统的片剂、胶囊、注射剂等近代剂型（大约在60年代前确立）；第二阶段，是缓释制剂、肠溶制剂等以控制释放速率为目的制剂；第三阶段，是以控释制剂、单克隆抗体、脂质体、微球等为药物载体而制备得到靶向给药制剂；第四阶段，是根据体内情报反馈靶向于细胞水平的新型给药系统。就四个阶段来说，目前临床应用较为广泛的依旧是第一、第二阶段的剂型，而第三、第四阶段的新剂型正在逐渐开发，进入临床。在这四个阶段中，除第一阶段外，其他三个阶段均是以发挥药物最大疗效、最大限度降低药物毒副作用为目的药物传递系统（Drug Delivery System，DDS）。从上个世纪60年代起，随着生物药剂学和药物代谢动力学的崛起，药物传递系统的目标和方向更加明确，由此发展出了很多新型的制剂技术，例如：微囊化技术，固体分散技术，包合技术，球晶制粒技术，纳米技术，脂质体技术，包衣技术等。这些新技术的发展和应用极大的改善了药物的吸收和传递，为药物传递系统的进一步发展打下了坚实的基础。在这些新技术中间，纳米技术拥有巨大潜力，受到了很大的关注和重视。
纳米药物可以分为原料纳米药物和载体纳米药物，其不同点在于，原料纳米药物是药物粒子、药物晶体属于纳米级，而载体纳米药物是纳米球、纳米脂质体、纳米乳等载体是纳米级。将药物做成纳米颗粒，可以显著的改变药物的作用方式，增大药物的溶解度，提高生物利用度，稳定性、靶向性、持久性获得明显改善[2，3]。
原料纳米药物将药物的颗粒尺寸降低到纳米级别，显著的提高了药物的溶解度，甚至有些药物会因为粒径的减小而获得其他药理活性。但是，将药物制备成纳米级并不是一劳永逸的做法，很多药物很难被制备，制备得到的药物不均一都是限制原料纳米药物发展的主要因素。在此基础上，研究较为热点的多是考虑利用载体包载药物制备形成纳米粒，载体的选择和制备尤为关键。常见的纳米材料分为：天然纳米材料、磁性纳米材料、陶瓷纳米材料、纳米半导体材料、纳米碳管[4]。其中，除了天然材料是从天然物质提取获得之外，其他材料大多是人工合成，显而易见的是，通过化学方法合成的大部分载体存在着或多或少的不足之处，生物相容性、可降解性以及较大的细胞毒性都限制了合成材料的应用，而天然材料的来源较为丰富，本身具有非常好的生物相容性，同时材料在被降解之后对体内产生的毒副作用较小，既能满足传递药物的要求，又可以降低对细胞的毒性。常用于药物制剂的天然的纳米材料主要是一些生物大分子类的材料，包括蛋白质类和多糖类等，糖类比如淀粉（包括改性淀粉一类）、纤维素（包括改性纤维素）、壳聚糖、普鲁兰多糖[5,6]等，其中蛋白质类纳米材料是我们关注的重点。
白蛋白纳米粒的创始人Seheffel采用加热交联固化法制得白蛋白纳米粒，加热交联固化法，也可称作乳化固化，或者乳化-热变性法，是将白蛋白水溶液和药物溶液混合加入到含有乳化剂的油相中，在一定转速下搅拌超声乳化形成W/O型乳剂，将此乳液快速滴入热油（100——180℃）中并保持10分钟；白蛋白变性，形成含有水溶性药物（或还有磁性粒子）的纳米粒，再搅拌并冷却至室温，加乙醚分离纳米粒，于30000g离心，再用乙醚洗涤，即得[1]。MUuml;LLER等人[7]使用乳化-化学交联法成功制备出粒径小于200nm的牛血清白蛋白纳米粒（bovine serum album in nanoparticles，BSA-NP），其方法是将BSA水溶液加入到浓度为5g/L羟丙基纤维素的二氯甲烷/甲醇有机相中，超声乳化之后，用戊二醛交联固化蛋白，再经过洗涤、离心等操作得到分散均匀的BSA-NP。同时，MUuml;LLER等人也考察了白蛋白浓度、水相体积、乳化时间、戊二醛加入量以及药物浓度这些因素对于BSA-NP粒径、多分散性以及产率的影响[8]。很明显的可以发现，用加热交联固化法，只能用于蛋白质结构的分子，并且由于加热，会使蛋白质发生不可逆的变性，加之使用了戊二醛等交联剂会使纳米粒获得较大的生物毒性。【9】
基于以上问题，本课题利用药物传递系统的综合理念，研究蛋白质与金属配位形成纳米粒包载非配位型药物。主要探究鱼精蛋白在适宜pH条件下和金属配位形成纳米颗粒，考察在不使用戊二醛的情况下，仅利用金属离子的配位能力，与鱼精蛋白交联形成更加安全、无毒的纳米粒。由于离子配位之后容易形成酸性较强的环境，纳米粒在酸性环境中结合较为紧密，不易在体内肿瘤等病变组织释放药物，所以我们需要探究在pH 4.5和pH 7.4的条件下，使得药物分别解离和结合，因此，在配位环境中如何使得离子不沉淀析出，并且让鱼精蛋白不变性也是研究需要考虑的方面。
参考文献
1 崔福德.《药剂学》.第七版.北京：人民卫生出版社,2012
2 Hincal A, Atilla, Kas H, et al. Recent advances in nanoparticles and nanospheres. Miomed Sci Technol, 1997, 12(1): 31-39
3 Cristiano, Richard J. Targeted, non-viral gene delivery for cancer gene therapy. Front Biosci, 1998, 3:1161-1170.
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