一、课题研究的背景及国内外进展
随着人民生活水平的提高，糖尿病发病率逐年增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。目前全球约有3亿糖尿病患者，我国患者总数为9700万，其中90%以上为2型糖尿病患者。江苏亦为2型糖尿病高发区。2型糖尿病以糖、脂代谢紊乱为特征，以胰岛素抵抗和胰岛beta;-细胞功能受损为病理基础。改善患者胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性,对2型糖尿病治疗具有重要意义。罗格列酮为临床常用的噻唑烷二酮TZD（thiazolidineiones）类胰岛素增敏剂，能增加2型糖尿病患者胰岛素敏感性，改善beta;-细胞功能，有效控制患者血糖。但也有不少患者治疗后出现体重增加、水钠潴留、心力衰竭副作用。葛兰素-史克文迪雅（罗格列酮）风波影响了TZD类胰岛素增敏剂的应用前景。TZD类药物是细胞内核受体PPARgamma;（peroxisomeproliferatoractivatd-receptorgamma;）的激动剂[1]，PPARgamma;在生物体内具有多样性的生物学功能。由于现有TZD药物为PPARgamma;的完全激动剂、缺乏选择性，这是导致副作用的主要原因。因此，开发选择性PPARgamma;调控剂SPPARMs（selectivePPARgamma;）已成为当今胰岛素增敏剂药物研究的热点[2]。
胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)是指机体的整体、器官、组织或细胞水平对胰岛素的敏感性和反应性降低以及糖代谢紊乱的慢性病理过程[3]。研究证实,恶性肿瘤存在糖代谢紊乱和IR现象,IR与肿瘤的发生、发展和预后密切相关[4]。
油脂在长期存放的过程中其不饱和脂肪酸会发生自动氧化,产生的丙二醛能引起低密度脂蛋白横向交联,导致胆固醇在血管壁上聚集,引起动脉硬化。抗氧化剂能抑制油脂的氧化,中断油脂氧化的链式反应,减少丙止醛的产生,从而保护人体健康。
小檗碱又叫黄连素(Berberine,BBR),是从黄连和黄柏等中药材中提取出来的异喹啉生物碱。在传统中医中被长期用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病。大量研究表明,小檗碱还有抗心律失常、抗传染性原虫、抗氧化、降糖、调脂、降压和强心等作用。由此可以推测小檗碱可以通过抗氧化作用，清楚氧自由基，纠正由脂肪酸引起的胰岛素抵抗。
NT-PGC1alpha;含有270个氨基酸残基，分子量约为35Kd，其N-端1-267个氨基酸残基与PGC1alpha;的N-端完全相同，另外三个氨基酸残基Leu-Phe-Leu则由插入序列编码。因此，该新蛋白质被命名为NT-PGC1alpha;(N-TruncatedformofPGC1alpha;）。NT-PGC1alpha;保留了PGC1alpha;的N-端转激活结构域(LXXLL)L1和核受体转录因子结合结构域L2、L3，这些是PGC1alpha;作为辅激活因子（Coactivator）的核心功能区域[5]
NT-PGC1alpha;作为PGC1alpha;的异构体，虽其生物学功能仍不十分明确，但从结构生物学角度看：NT-PGC1alpha;缺失了与PPARgamma;配基非依赖性结合的292-338区域，将会减弱促脂肪生成作用[6]；NT-PGC1alpha;缺少PGC1alpha;与FOXO1结合的550-750区域，将会减弱它在肝脏中的糖异生作用，有利糖尿病患者[7，8]；这些特征是新一代胰岛素增敏剂（选择性PPARgamma;调控剂）所需要的。因此，开展NT-PGC1alpha;在2型糖尿病发生及胰岛素增敏剂治疗过程中的作用与机制性基础研究，将为开发新的胰岛素增敏剂提供新的理论基础或新靶点，具有创新性和应用价值。
我们将首先进行小檗碱对于肝脏细胞的降糖和抗氧化作用，然后研究细胞内NT-PGC1alpha;的活性调控，主要是小檗碱及其衍生物对于NT-PGC1alpha;的调控作用，探讨转译后修饰作用对NT-PGC1alpha;活性影响，进一步阐明它的生理功能和病理效应。
主要参考文献：
[1]SpiegelmanB.M..1998.PPPAR-gamma;:Adipogenicregulatorandthiazolidinedionereceptor.Diabets47:507-513
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