研究背景
可变剪接（AS）是一种常见的转录后调控机制，使单个基因在不同发育阶段、不同组织细胞、不同病理条件下采取不同的剪接方式转变为多种mRNAs。真核细胞95%以上的前体mRNA（Pre-mRNA）通过AS生成mRNA异构体，进而生成功能各异的蛋白异构体，这对维持正常生长发育具有重要作用。AS受到顺式和反式作用因子的调控，其中反式作用因子包括基本剪接因子（如hnRNP家族）和特异性剪接因子（如ESRP1）。上皮剪接调节蛋白1（ESRP1）是近年来发现的一种上皮细胞特异性RNA结合蛋白，调控与上皮表型相关的剪接事件。在生理条件下，ESRP1对器官发育具有重要作用。Bebee等[1]发现ESRP1对胚胎存活率具有重要作用且敲除小鼠的ESRP1会导致明显的唇腭裂，即口面部发育异常；此外，ESRP1也会显著影响表皮生长、肺和唾液腺分支形态、肾脏及耳蜗发育等。
ESRP1与肿瘤发展密切相关。上皮-间质转化（EMT）是将极化上皮细胞转化为具有间充质细胞的过程，细胞间的粘附力降低，从而使其具有侵袭和转移能力。ESRP1通过调控多种EMT相关基因，包括CD44、CTNND1、ENAH、FGFR2等，参与EMT过程，增加肿瘤细胞的迁移和侵袭。上皮细胞FGFR2-Ⅲb在EMT过程中转变为间充质细胞FGFR2-Ⅲc剪接变异体，Lee等[2]发现ESRP1调节FGFR2基因的可变剪切，与高表达ESRP1的前列腺癌预后较差有关。Nanni等[3]在角质细胞中敲除ESRP1导致了FGFR2异常剪接，损害了细胞分化和自噬。Yae等[4]敲除了转移性乳腺癌细胞ESRP1，发现细胞表型由CD44v 向CD44s 转变，且肺转移被抑制。然而，有证据表明，在结直肠癌和胰腺癌中ESRP1是抑癌基因，Jeong等[5]提出ESRP1的表达是癌种特定的。同时他们发现在卵巢癌组织中ESRP1基因扩增，但在卵巢癌细胞中ESRP1基因拷贝数和表达未检测到正向相关性。为此，他们猜想DNA去甲基化或联合多种机制解释了卵巢癌中ESRP1过表达。邓莞鸣等[6]运用高通量测序发现环状RNA调控ESRP1在卵巢癌中高表达，且高表达ESRP1的上皮卵巢癌细胞可能通过在肿瘤微环境中分泌免疫抑制细胞因子INHBE促进癌细胞生长。Yao等[7]发现间叶样黑色素瘤与免疫细胞溶解活性增强正相关，而上皮样与其呈负相关；由于EMT过程会下调ESRP1表达，ESRP1可作为免疫核查点，在恶性黑色素瘤诊断中发挥重要作用。低表达ESRP1的黑色素瘤亚型病人肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）相对较少，总体生存率更高。在ER-乳腺癌模型中，低ESRP1表达与EMT发展有关，但是，ESRP1敲低并不一定伴随间充质表型发展，如ER 乳腺癌模型中敲除ESRP1会促进分化效应。这表明ESRP1表达不仅是癌种特定，也因同一肿瘤类型的不同分型而异。
ESRP1除通过EMT过程参与肿瘤进展外，也可通过细胞周期进展及代谢过程影响肿瘤发展或肿瘤对治疗药物的反应。Gokmen-Polar等[8]研究了在内分泌治疗药物他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞中，ESRP1的敲低会影响脂质代谢和氧化还原过程，导致脂肪酸合成酶（FASN）、硬脂酰-CoA去饱和酶1（SCD1）和磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的表达降低；同时，基础呼吸和备用呼吸能力均增加。这提示靶向这些基因/途径可能为控制ER 乳腺癌耐药提供新的治疗方法。Chen等[9]首次提出ESRP1过表达可以降解细胞周期素A2，将宫颈癌细胞阻滞于细胞周期G1期。
目前，ESRP1影响肿瘤发生发展的分子机制尚未完全明确，且在不同类型肿瘤之间的功能并不完全一致表现出双重作用，这可能取决于肿瘤细胞周围的微环境、肿瘤类型或肿瘤异质性。需要进一步挖掘影响ESRP1表达的相关性因素；以ESRP1为中心的可变剪接网络有望成为癌症的预后指标或治疗靶标。
研究目的和意义
鉴于ESRP1在不同肿瘤类型，甚至不同肿瘤亚型中通过不同作用机制发挥肿瘤促进或者抑制作用，ESRP1有望通过进一步研究作为肿瘤预后指标抑或治疗靶标。近年来研究表明，ESRP1表达对肿瘤的复发和转移具有重要意义。拟通过数据库分析ESRP1在泛癌领域的功能和参与的信号通路，开发其在早期诊断、治疗指导中的作用。
研究内容
运用R语言/Perl语言编程，通过TCGA数据库对ESRP1进行泛癌领域分析
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