- 简介
动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是血中脂质在动脉内膜沉积引起内膜增厚及粥样斑块形成，使动脉壁变硬、管腔变窄的一种疾病[1]。其中内皮功能受损是动脉粥样硬化发生的始动环节,也是早期动脉粥样硬化的标志，修复和改善内皮功能对动脉粥样硬化的治疗具有积极的作用[2]。有报道称[3]，细胞粘附因子44(Cell adhesion molecule 44, CD44)受体在动脉粥样硬化内皮细胞上高度表达，因此利用CD44作为靶点可以达到对动脉粥样硬化损伤的靶向作用。
他汀类药物是临床上广泛应用的一类降血脂药，现有研究证明他汀类药物除降血脂外,其还具有保护内皮细胞、稳定受损斑块、阻止动脉粥样斑块进一步发展的作用[4]。其中，辛伐他汀[5](Simvastatin, ST)是常用的他汀类难溶性药物，通过脂质体载药，可以有效地增加辛伐他汀的生物利用度。但裸露的脂质体无法将辛伐他汀靶向到动脉粥样硬化损伤处。因此对脂质体进行修饰，使其能主动靶向到动脉粥样硬化损伤内皮，从而提高药物的治疗效果,这已成为抗动脉粥样硬化研究的一个热点[6]。透明质酸(Hyaluronic acid, HA)是CD44的内源性配体[7]。因此，通过HA修饰可使载药的脂质体聚集到动脉粥样硬化损伤处。
二：研究目的
目前国内上市的辛伐他汀产品中主要以普通片剂为主，但其水溶性低，口服吸收率低，生物利用度仅为5%，因此将辛伐他汀设计成新剂型尤为重要。本课题旨在以脂质体载药，再经透明质酸修饰制备得到辛伐他汀脂质体，从而能显著提高药物的生物利用度与动脉粥样硬化靶向性。
三：研究概况
脂质体(liposomes, Ls)是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊体，其作为药物载体具有缓释、延长药效、降低药物毒性、提高疗效等优点[8]。注射用紫杉醇脂质体是一个很具代表性的上市脂质体制剂。有研究显示[9]，采用脂质体作为载体不仅解决了紫杉醇难溶于水的难题, 并且在相同给药剂量下,该脂质体制剂对人肺癌细胞的生长抑制作用略优于市售紫杉醇注射液。然而，由于裸露的脂质体进入体内即被巨噬细胞作为异物吞噬，造成其对疾病的靶向特征不理想。因此，通过制剂学手段提高脂质体对疾病靶向性已经成为药剂学研究的一个热点。
透明质酸[10](Hyaluronic acid, HA)是一种由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接构成的线性大分子黏多糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性、高黏弹性，并且是CD44的内源性配体[11]。此外有研究表明，CD44在许多炎症细胞和受损血管内皮细胞中高度表达,这些CD44的存在位点与本课题研究的动脉粥样硬化靶区是十分吻合的[11]。在本课题组的前期研究中[12]，将HA修饰洛伐他汀仿生高密度脂蛋白，制备得到新的给药系统。经受试动物的体内试验、离体成像及组织分布的结果显示，HA的修饰能使rHDL有更好动脉粥样损伤靶向效率及抗动脉粥样硬化作用。该实验结果表明，利用HA与CD44之间的高度亲和性制备动脉粥样硬化靶向制剂是可行的。
四：研究方案
1.ST脂质体分析方法建立
由于破乳后的空白脂质体在ST的最大吸收波长238nm处几乎无紫外吸收[13]，因此直接使用紫外分光光度法测定脂质体中ST的浓度时不会存在干扰，通过标准曲线的绘制、回收率实验、精密度试验建立了ST脂质体含量测定方法，通过LT及空白脂质体的紫外扫描图谱、葡聚糖凝胶微柱的制备建立包封率测定的方法。
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