一 选题的目的、意义、以及研究现状
选题目的：
恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的最大杀手之一，全世界每年死于恶性肿瘤的病人高达数百万之多，因此，针对肿瘤的各种药物开发，剂型设计成为药物研究者的任务。而在对肿瘤组织生理情况的研究中，人们发现体内大多数实体瘤有着与正常组织器官显示出显著不同的生理特征：肿瘤组织由于快速生长的需要，血管生成速度非常快，导致新生血管外膜细胞缺乏、基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损、大量组织血管渗透性调节剂（缓激肽、血管内皮生长因子、一氧化氮、前列腺素和基质金属蛋白酶等）的生成[1]。这些生长变化为肿瘤组织的自身快速生长提供了大量营养物质和氧气，这同时也导致了肿瘤血管渗透性增加，使得大分子载体如纳米粒能够通过毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织，但由于清除障碍而高浓度长时间的滞留在肿瘤组织中，有的滞留时间可长达100小时之久[2]。但相对低的小分子物质不能长期大量蓄积在肿瘤组织内，因为他们能够以被动扩散的形式再进入正常组织中。因此，本课题将着眼点放在纳米制剂，以期合成合适的药物载体，定向的将药物输送至肿瘤组织并在肿瘤组织蓄积以达到治疗。
选题意义：
许多抗肿瘤药物如氮芥、阿糖胞苷、氟尿嘧啶等在杀灭或抑制肿瘤细胞生长的同时对人体正常组织也有着严重毒害作用，通常在药效剂量下就会导致患者出现严重不良反应，使得药物的治疗效果不理想，这就需要载体能够将药物定向输送到肿瘤细胞，以减少对正常组织的毒害。而（微）纳米粒给药系统以纳米级聚合物粒子作为载体，形成的粒径在10nm~1000nm，可在水中分散形成类似胶体的溶液，有着其独有的特质：延长药物作用时间，达到靶向输送的目的；提高生物利用度，减少用药总剂量；大大减轻或避免药物对正常组织的毒副作用；提高药物稳定性，利于储存等。基于此，研究抗肿瘤纳米制剂将对肿瘤靶向治疗有着积极意义。
研究现状：
目前人们已尝试用各种高分子材料作为纳米粒给药载体，而其中透明质酸（Hyaluronic acid ,HA）作为一种生物大分子，是以D-葡萄糖醛酸-N乙酰氨基葡萄糖为双糖单位组成的线性大分子酸性粘多糖，具有良好的生物相容性与可降解性，且HA本身具有识别肿瘤细胞表面增量表达特定受体（CD44）的能力[3]，可以定向的将药物运送的肿瘤细胞内，更好的杀死肿瘤细胞。因此将透明质酸作为一种优良的给药载体，引起人们的普遍关注。人们开展了对透明质酸进行适当修饰的研究，使其具有期望的体内行为。
1，对HA进行交联，Bulpitt[4]等通过碳化二亚胺（EDC）活性酯途径，将氨基或醛基引入到透明质酸中,这种透明质酸衍生物制备方法反应条件温和，故能不打断原来高分子量的HA长链以避免低分子链的HA引发不良炎症反应。Leshchiner[5]等用二乙烯基砜（divinysulfone,DVS）作交联剂，以低浓度的HA为反应物，制得高粘弹性的HA凝胶，在经过酸性洗涕，其机械性能得到进一步的改善。得到的材料可以作为抗肿瘤药物的载体。
2，对HA进行接枝，Moriyama[6]等用EDC作为催化剂，将PEG接枝到HA的羧基上，得到一种新的多肽类药物载体，并研究证明该载体的缓释性能以及抗HA酶解性能随PEG含量增加而增强，该聚合物载体可用于眼部或者关节疾病的治疗。
3，对HA进行酯化，Corodini[7] 等将丁酸酐酯化连接到HA上面，研究表明得到的丁酸酯不仅保留了丁酸原有活性，还大大增加了对肿瘤细胞增值的抑制作用，并通过荧光标记法证明了HA丁酸酯是一种良好的抗肿瘤药物载体。
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