1.立项意义
1.1药理学背景
白血病是目前临床难以攻克的疾病之一。虽然伴随着研究的进行，出现一批药物可以较为有效的延长白血病患者和淋巴瘤患者的生存周期，但是，大部分的临床数据表明，极低的骨髓类型匹配概率以及长期高剂量化疗而带来的毒副作用使得患者的生存质量和生存率 依然较低。因此，近几年出现了将重心转移至靶向策略和分子通路上来，以从另一途径实现白血病的更好治疗。
Toll样受体家族在配体识别和激活免疫系统上起的重要作用。研究表明，Toll-2受体在肿瘤细胞中高表达，保护肿瘤细胞的转移等。所以靶向Toll-2受体切断Toll-2信号成为治疗急性白血病的又一潜在治疗策略。Toll-2受体与配体的识别主要依赖于LRR外功能区，除此之外，研究表明，Toll-2的配基可以是某些表面糖脂、多肽、蛋白质等。因此，采用特异性靶向LRR外功能区的多肽pep作为药物的递送载体，将药物递送至Toll-2R，实现切断Toll-2信号传导的作用，继而有效治疗急性白血病。
1.2 以多肽pep作为siRNA载体的前药策略
RNA干扰技术被广泛应用于抗肿瘤研究中，siRNA是RNA干扰过程中的关键物质。作为一段双链RNA，它可以在靶细胞中与细胞中的蛋白质形成RNA沉默复合物，接着伴随着解旋，以其中一段序列为向导，寻找并结合特定序列的mRNA，对该mRNA进行降解，从而阻止靶细胞内相关蛋白的表达。但由于siRNA易被体内核酸酶代谢，固有的负电荷不利于穿过同样带有负电性的细胞膜等特点，所以希望siRNA的载体可以协助解决这些问题。
该实验用到的pep-siRNA复合物就是以pep作为载体递送siRNA的。Pep是筛选出的一段可以靶向Toll-2R的十二肽，以7个氨基酸作为靶头，5个氨基酸固缩siRNA而行使功能。同时pep带有正电荷，在一方面发挥靶向作用的同时也可以促进siRNA跨过细胞膜发挥相应功能。当复合物进入相应细胞后，pep-siRNA的连接会被断裂，释放出siRNA，发挥Toll-2信号截断功能，也就是前药策略。小分子量的多肽载siRNA在水中可以自组装成一个较为稳定的纳米制剂，由于多肽较好的生物相容性，粒径所赋予的避免肾清除等特性，该载药系统有望应用于治疗白血病。
1.3细胞评价的价值
我只参与到这样一个课题中的一小部分中去，细胞评价可以直观的表现在无体内酶等内源性物质干扰的情况下，药物对于某种疾病的细胞的杀伤作用。在细胞生长的最适条件下，以最健康的某一代细胞作为给药对象，通过直观分析，证明并预测给药体系所发挥的疗效。细胞评价指标诸多，包括通过给药系统对于肿瘤细胞的毒性评价给药系统的肿瘤抑制情况，而这些指标的测评又可以通过不同方法完成，更科学的得出结果。因此，细胞评价对于整个课题是至关重要的一步。
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