开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、实验背景
阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）又称老年痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失用、失认、失语、执行功能障碍、视空间技能损害及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。近年来，针对AD发生发展的神经病理机制提出了多种学说，如beta;淀粉样蛋白（beta;-amyloid plaques，Abeta;）沉淀学说、胆碱能系统功能障碍学说、Tau蛋白过度磷酸化学说等。
Abeta;斑沉积是AD的主要病理学标志之一，跨膜蛋白APP经过分泌酶的分解产生Abeta;，Abeta;主要有两类即Abeta;1 -42与Abeta;1 -40，其中Abeta;1 -42是构成淀粉样斑块的核心蛋白。分解APP的分泌酶包括alpha;分泌酶、beta;分泌酶和gamma;分泌酶，但经alpha;分泌酶水解产生的Abeta;不完整，不能形成Abeta;沉淀。APP分解产生Abeta;过程需依赖beta;分泌酶的激活，经beta;分泌酶水解产生的多肽在gamma;分泌酶的作用下水解生成Abeta;。Abeta;瀑布学说认为细胞外Abeta;斑的毒性作用导致了Tau蛋白的过度磷酸化及神经元纤维缠结、突触损害，最终导致AD的发生。
脑内胆碱能神经元主要分布于海马、杏仁核、边缘系统的梨状区、纹状体、前脑基底核、脑干网状结构上行激动系统的各个环节。乙酰胆碱是参与学习记忆的主要神经递质之一，胆碱能神经元在维持皮质活动、脑血流量、认知功能、学习记忆相关的活动及大脑皮层的发育过程中起着重要的调节作用。前脑胆碱能神经元的缺失是AD患者广知的病理学特征，AD患者胆碱能系统功能异常包括:乙酰胆碱转移酶活性降低、胆碱摄取降低、乙酰胆碱合成减少及胆碱能受体水平改变。胆碱能受体在大部分海马抑制性神经元的突触前及突触后均有表达，因此突触间隙乙酰胆碱水平的升高具有双向调节作用。目前用于治疗AD的药物主要是胆碱酯酶抑制剂，其主要通过抑制胆碱酯酶的活性延迟突触间隙乙酰胆碱水平的降低进而增强胆碱能神经元的突触传递效能。
经长期实验表明，鉴于以上病理机制学说而采取的AD治疗目前面临的主要问题包括：大多数药物难以透过血脑屏障（BBB),AD病程长，需要长期进行药物治疗。而鉴于脑功能的复杂性、神经元的损伤敏感性，AD治疗药物的靶向性和安全性极为重要。
高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）是脂质运输系统的重要组成部分，在胆固醇逆转运过程中起到关键作用。HDL由磷脂单层、胆固醇、疏水内核与载脂蛋白（主要是apoA-I）组成。HDL可完全被生物降解且无免疫原性，可避免网状内皮组织的识别及清除，具有更长的半衰期，是理想的药物载体。然而HDL来源有限，加之生物安全性及高昂的提取费用限制了其应用。重组高密度脂蛋白（rHDL）在组成和功能上与HDL类似，拥有HDL作为药物载体的优势，而且在制备rHDL时，可以避免遇到HDL提取时出现的生物安全性问题。
因此，本项目基于AD病变的beta;淀粉样蛋白沉积（Abeta;）和胆碱能系统障碍等病理特征设计了一种同源仿生纳米载药系统。通过先拆分-后重组技术，提纯血制品厂废弃物血浆组分IV，将其中的脂质和蛋白（apoA-I）组分利用生物化学手段拆分出来，再根据相似相溶的原则，装载脂溶性药物多奈哌齐（Donepezil，Do），构建体外重组高密度脂蛋白多奈哌齐载药系统（rHDL/Do）。该系统利用apoA-I高度亲和于血脑屏障（BBB）内皮细胞清道夫受体（SR-BI）的靶向性，经过转胞吞作用跨越血脑屏障到达靶部位，缓慢释放药物多奈哌齐。多奈哌齐是第二类用于AD治疗的胆碱酯酶抑制剂，其选择性作用高，且耐受性及安全性较高，可通过抑制胆碱酯酶的活性，从而提高脑部乙酰胆碱浓度，修复脑部胆碱能系统，改善脑部神经传导。同时该载体可以通过解聚作用促使神经元处沉积的神经毒性Abeta;寡聚体解聚为无毒性单体形式，同时靶向吞噬清除Abeta;，实现药物与载体多靶点联合治疗新模式。此仿生型纳米载药系统兼具高度同源性、载体安全性、资源再利用、制备工艺简单和载药量高等优点，可以提升传统药物对AD的治疗效果。
二、实验目的和意义
构建人工重组高密度脂蛋白多奈哌齐载药系统（rHDL/Do），然后对其相关性质进行考察与表征，运用新技术手段来提升传统药物对AD的治疗效果。
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