翻转肠囊法研究阿哌沙班在大鼠的肠吸收
从20世纪80年代至今,人们不断在研发新的抗凝药物。一个理想的抗凝剂应具有以下特点:(1)给药方便,应为口服给药;(2)快速起效;(3)治疗窗宽;(4)不仅迅速起效,尚需高安全性,即峰值/谷值(P/T)效应平稳;(5)无需进行药效学监测;(6)无或较低的潜在药物相互作用发生率;(7)特殊人群无需剂量调整。
抗凝血剂中的普通肝素和华法林已有50多年的历史，但具有严重的局限性。包括低分子量肝素和合成戊糖磺达肝素在内的几种新型抗凝血药物已被引入作为普通肝素的替代品，但替代华法林和其他维生素K拮抗剂（VKAs)的新型口服药物的开发速度却要慢得多。替代VKAs的药物主要集中于非肽类口服可用小分子的开发，这种药物直接抑制凝血级联中的两种凝血因子，即活化的因子Ⅱ（FⅡa)和活化的因子X（FXa)。
近十年来，已经有了对几种新的直接靶向凝血或激活的X因子（FXa)的口服抗凝剂的评估。所有这些口服抗凝剂都表现出起效迅速，食物和药物相互作用的可能性低，以及可预测的抗凝作用，从而避免了常规凝血监测的需要。处于临床发展的最高阶段的药物为直接凝血酶抑制剂达比加群酯和直接FXa抑制剂利伐沙班和阿哌沙班。
研究发现, 抑制Xa因子是一种有效且安全的抗凝策略。Xa因子是凝血级联反应中的关键调节因子, 位于凝血酶上游, 是较凝血酶更为高效的抗凝作用靶点。此外, 抑制Xa因子并不影响已有的凝血酶水平, 少量的凝血酶足以激活血小板凝血酶高亲和力受体, 保证止血的生理功能, 具有较好的安全性。阿哌沙班是继利伐沙班之后, 第二个可口服的、直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂。
阿哌沙班 (apixaban) 是一种强效、高选择性的抑制Xa因子活性位点的口服抗凝血药物，由百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发, 2013年4月在中国上市。阿哌沙班通过抑制Xa因子, 减少凝血酶的产生, 从而抑制血栓形成, 临床用于预防髋关节或膝关节择期置换术后静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism, VET)。
阿哌沙班几乎不溶于水, 并且具有溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点, 对人体的吸收有一定的影响。本研究探讨阿哌沙班在大鼠不同肠段的吸收特性, 为药物制剂提供理论依据。阿哌沙班的中文化学名称: 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，英文化学名称:1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-［4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl］-4，5，6，7-tetrahydro-1Hpyrazolo［3，4-c］pyridine-3-carboxamide; 分子式 :C25H25NO4;分子量为459.50 ,CAS 登记证号为503612-47-3，其化学结构式如图 1.1 所示。
阿哌沙班药动学特性
1. 药物作用机制:
阿哌沙班是一种口服的FXa强效、可逆、直接且高度选择性的活性部位抑制剂。该药物的抗栓活性无需要抗凝血酶Ⅲ的作用。根据X射线结构显示, 阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班可以抑制游离以及与血凝块结合的FXa, 并由此抑制凝血酶活性。阿哌沙班不会直接影响血小板聚集，但是可以间接抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。通过抑制FXa, 阿哌沙班可以抑制凝血酶的产生、预防血栓形成。
2. 吸收:
在高至10 mg的剂量下, 阿哌沙班的绝对生物利用度大约为50%。阿哌沙班可以被快速吸收, 其最大浓度 (Cmax) 出现在服用片剂3~4 h后。与餐同服不会影响10 mg阿哌沙班的AUC或Cmax, 因此阿哌沙班的服用时间不受进餐影响。
3. 分布:
在人体中的血浆蛋白结合大约为87%。分布容积 (Vss) 大约为21 L。
4. 代谢和清除:
阿哌沙班有多种代谢途径。阿哌沙班的肾脏排泄占总清除率约27%。此外, 在临床和非临床研究中分别观察到了胆道以及直接的肠道排泄。
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